[发明专利]用于治疗盆底神经源性病症的组合物和方法

说明书

交叉引用

本申请要求2012年2月21日提交的美国临时专利申请No.61/601,298的权益，该临时申请以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本申请涉及通过使用能够选择性改变使负责泌尿、直肠和性功能的肌肉和器官受神经支配的神经细胞的膜电位的稳定表达的光响应性视蛋白来治疗个体的盆底神经源性病症的方法，所述盆底神经源性病症包括膀胱功能障碍、大便失禁和性功能障碍。

发明背景

“光遗传学”是指用于控制活组织、甚至自由移动的哺乳动物和其它动物内的靶向细胞中的特定事件的遗传学和光学方法的组合，其中时间精度(毫秒时间尺度)是为匹配功能完整的生物系统所需。光遗传学的特点是通过使用特异性靶向机制将快速光响应性离子通道和/或泵蛋白引入靶神经元细胞的质膜，其允许暂时地精确操纵神经元膜电位，同时保持细胞类型解析(参见例如美国专利申请公开No.2007/0054319、No.2009/0093403和No.2010/0145418以及国际专利申请公开号WO 2009/131837和WO 2007/024391)。在短短几年中，光遗传学领域已经推动了关于特定细胞类型如何促进体内生物组织功能(包括骨骼肌和平滑肌与负责其神经支配的神经元之间的相互作用)的基础科学理解。

尿失禁，即不能维持排尿的自主控制，它是一种在世界范围内影响数百万男性和女性的病状。排尿的控制是一个复杂的生理过程，其包括神经反射通路，一些具有中枢神经系统控制、平滑肌和随意肌以及激素作用并且一些没有。(参见DeGroat,1997,Urology 50[增刊6A]:36-52的综述)。很大一部分的尿失禁至少部分具神经源性。临床术语“膀胱过度活动症”一般用于指代任何形式的失禁，其特征在于完全或偶发性的排尿频率或尿意增加，并且其中自主控制丧失的范围为部分至全部。“急迫性尿失禁”是与突然和强烈的尿意相关的非自主尿液流失。急迫性尿失禁经常与逼尿肌的非自主(不受抑制)收缩的尿动力学研究结果相关，所述逼尿肌提供从膀胱中排出尿液的主要动力。具有不受抑制的逼尿肌的患者中的一大部分具有某种神经功能缺损，在这种情况下临床术语为“逼尿肌反射亢进”(DH)。与逼尿肌反射亢进(DH)相关的常见神经病症是帕金森氏病(Parkinson's disease)、中风、糖尿病、多发性硬化(MS)和周围神经病变。另外，遭受创伤性脊髓损伤的个体通常经历与DH相关的症状。

尿道外括约肌还可受脊髓损伤影响，从而导致被称为“协同失调”的病状。协同失调涉及当膀胱收缩时尿道括约肌不能松弛，其包括响应于膀胱排空的主动收缩，阻止尿液流过尿道并导致膀胱的不完全排空和尿液“回流”至肾脏中。

对于逼尿肌反射亢进和尿道外括约肌协同失调的一些治疗依赖于电神经刺激。这种治疗方式依赖于使用相邻待刺激的神经/肌肉定位的电极。用电脉冲激活电极可刺激邻近的神经，从而导致受所述神经支配的肌肉的收缩。然而，电极是非选择性的并且会刺激处在其电场内的每个组织和细胞类型。因此，目前的神经刺激方法和装置不能在细胞类型特异性下局部作用于调节负责与逼尿肌反射亢进和尿道外括约肌协同失调相关的症状的肌肉和神经。

骶神经前根电刺激(SARS，Finetech Medical Limited)是用于恢复具有持续脊髓损伤的患者的膀胱功能的神经刺激装置。SARS需要骶神经根切断术以预防DH/DSD，导致性功能丧失。另外，骶神经根切断术进一步破坏了下泌尿道的传入途径，导致膀胱反射消失或膀胱收缩丧失。结果是，需要手术后电刺激来激活逼尿肌。然而，同时，电极也激活尿道外括约肌，这是因为支配括约肌的神经大于支配逼尿肌的神经并且因此首先募集。因为括约肌的横纹肌相比于逼尿肌的平滑肌更快速地松弛，所以已经受了SARS的个体体验到短暂时间的刺激后排空。然而，除了前述性功能丧失之外，SARS经常导致非常高的膀胱压力，这可能造成短期膀胱输尿管反流并且与肾衰竭长期相关。