[发明专利]包含包封于硬胶囊中的多单元球状片剂(MUST)的复合制剂及其制备方法在审

专利信息
申请号: 201380019865.6 申请日: 2013-04-12
公开(公告)号: CN104220050A 公开(公告)日: 2014-12-17
发明(设计)人: 金京洙;金东胡;权宅灌;金用镒;朴宰贤;禹钟守 申请(专利权)人: 韩美药品株式会社
主分类号: A61K9/48 分类号: A61K9/48;A61K9/52;A61K9/28;A61K47/30
代理公司: 北京康信知识产权代理有限责任公司 11240 代理人: 余刚;张英
地址: 韩国*** 国省代码: 韩国;KR
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摘要:
搜索关键词: 包含 胶囊 中的 单元 球状 片剂 must 复合 制剂 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及含有多单元(多单位,multi-unit)球状(类球状,spheroidal)片剂(MUST)的硬胶囊复合制剂及其制备方法。

背景技术

在医药领域中的进步已经提高了生命质量,并增加了人的预期寿命。然而,对于单种药物活性成分在治疗患有医学病症的患者中的功效还有一定限制。因此,通常为了协同效应会同时或按序给药具有不同作用机理(模式)的多种药物。

然而,两种或多种独立药物单元(单位,unit)的联合给药或许会降低患者服药的顺应性,从而对经受连续药物治疗的患者造成极大的不便。此外,患者不得不一次服用这种多个药物单元,并一直随身将其携带。这也会给患者在其日常生活带来极大的不便。

为了调整这些问题,人们已经提出将许多药物封装于单个包中的方法。例如,Torrent Pharmaceuticals Ltd.(印度)已经发布了一种复合制剂“CVpill”,一种用于治疗心血管疾病的含胶囊和片剂的单个试剂盒。CVpill由含10mg粉末形式的阿托伐他汀,粉末形式的雷米普利和75mg肠衣涂层阿司匹林片剂的胶囊和含有50mg美托洛尔的缓释片剂构成。随身胶囊和片剂必须每天一次同时给药。但这种包含简单试剂盒的组合包装产品几乎不能改善患者服药的顺应性,然而,这在复合制剂中或许是所企求的。因此,对于开发特定活性成分的“组合药物或复合制剂”的研究的需求不断增长。

正如本文中所用的术语“复合制剂”是指两种的组合或多种不同活性成分或药物在单一单元剂量如片剂或胶囊中的组合。然而,对于特定活性成分的复合制剂的开发由于以下原因有时是非常困难的。

首先,对于复合制剂所使用的特定活性成分的组合应该易于进行。而且,含有活性成分和药用赋形剂的组合物对于其给药应该具有合适的尺寸和重量。然而,并不总是很容易地开发出符合这种要求的复合制剂。如果要使用的药物含量过量或不足,则这将很难将组合物的重量调节至合适的水平。此外,意想不到的问题可能会偶发于处理由药物的药代动力学和药物特性所致的各种条件的过程中。

其次,在制备复合制剂中活性成分之间的化学相互作用可能降低药物的稳定性。尤其是,如果其稳定性或许由于其组合时的化学相互作用而降低时,则更加难以开发具有对药物组合的足够物理化学稳定性的固定组合剂量形式。

当制备片剂的复合制剂时,双层或三层制片机能够用于分离活性成分。此外,不仅这种方法需要特殊的设备,而且机械上也不可能完全分离每层中的主要成分,因为不希望的反应可能发生于这些层的界面上。

对于胶囊剂(胶囊,capsule),常规硬胶囊会填充粉末、颗粒或丸粒形式的药物。而且,只有单一活性成分通过单个填充步骤填充到硬胶囊中。此外,粉末、颗粒或丸粒形式的药物具有的密度比片剂的密度低,因为前者并不经受高压压制步骤。因此,填充到胶囊中的粉末、颗粒或丸粒形式的药物量存在限制。为了在单个硬胶囊中填充高剂量的一种活性成分或多于一种活性成分,胶囊的尺寸必须增大,才能容纳这样大量的药物。然而,如果胶囊的尺寸为了容纳大量的药物变得过大,则可能会导致难以吞咽,吞咽困难。具体而言,具有No.00(8.5mm胶囊帽直径和23.3mm胶囊长度)和No.0(7.6mm胶囊帽直径和21.7mm胶囊长度)的大尺寸的胶囊可能会导致老人或小孩将其吞咽的困难。这也可能由于其大尺寸而将其携带不便。

因此,本发明的发明人努力解决了复合制剂的缺点,并已经开发出一种含有每种主成分少量,例如,1至3个片剂的硬胶囊。然而,硬胶囊的初始溶解速率(15分钟内)由于所述硬胶囊的崩解时间的延迟而减缓,并观察到各个溶解测试结果之间的偏差增加。因此,如果含有需要快速吸收速率的药物,例如,1~2h的最大药物浓度时间(T最大),则可能很难从复合制剂预期单一剂量形式的相同生物等效性。因此,仍需要开发一种具有良好生产率和稳定性而不具有初始溶解速率延迟的制剂。

发明内容

因此,本发明的一个目的是提供一种具有在15分钟内初始溶解速率无延迟,并由于每一溶解速率变化小表现出的良好体内吸收率,以及良好的生产率和稳定性的复合制剂。

本发明的另一目的是提供用于制备复合制剂的方法。

按照本发明的一个目的,提供了一种包含两种或更多种药物活性成分的硬胶囊复合制剂,其中每一药物活性成分包含于多单元球状片剂(MUST)中并且每种药物活性成分的多个MUST封装于硬胶囊中。

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