[发明专利]作为PTP-1B抑制剂前体的稠合的芳族膦酸酯衍生物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年4月16日提交的美国临时专利申请61/624,572的优先权，该申请的说明书通过引用以其全文结合到本文中。

发明领域

本发明涉及稠合的芳族膦酸酯、其合成，及其作为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)的抑制剂前体的用途。本发明的化合物为PTP-1B的抑制剂前体，因而可用于治疗PTP-1B-介导的疾病，例如2型糖尿病、肥胖症和癌症。

发明背景

蛋白酪氨酸磷酸酶为使参与多种调控过程的底物去磷酸化的跨膜或分子内酶的大家族(Fischer et al., 1991, Science 253:401-406)。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)为大量存在于各种人体组织中的约50 kD细胞内蛋白(Charbonneau et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256；Goldstein, 1993, Receptor 3:1-15)。

许多蛋白是PTP-1B的底物。一种重要的底物是胰岛素受体。胰岛素与其受体的结合导致受体的自磷酸化，尤其是对激酶催化域中的酪氨酸1146、1150，和1151 (White & Kahn, 1994, J. Biol. Chem. 269:1-4)。这引起胰岛素受体酪氨酸激酶的激活，使得各种胰岛素受体底物(IRS)蛋白磷酸化，所述蛋白使胰岛素信号传导事件进一步向下游传播，以介导胰岛素的各种生物学效应。

Kennedy et al., 1999, Science 283: 1544-1548显示蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-1B是胰岛素信号传导途径的负调节剂，提示这种酶的抑制剂可有益于治疗2型糖尿病。缺失PTP-1B的小鼠对糖尿病和肥胖症二者有抗性。

通过在2型糖尿病的动物模型中使用对PTP-1B有特异性的反义寡核苷酸，提供了使用PTP-1B抑制剂以治疗2型糖尿病和相关疾病的进一步支持。在动物模型中用反义寡核苷酸抑制PTP-1B导致血糖和胰岛素水平的正常化。Zinker et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 99: 11357。

因此预期抑制PTP-1B的化合物具有在有需要的患者中治疗和/或控制2型糖尿病和改进葡萄糖耐受性的效用。也预期PTP-1B的抑制剂可用于在前驱糖尿病患者中延缓糖尿病的发生并防止前驱糖尿病患者发展成糖尿病。PTP-1B抑制剂也可具有治疗肥胖症和血脂障碍的效用。因此存在对新的抑制PTP-1B的化合物的需求。

在几种癌症细胞系，包括慢性骨髓性白血病(CML)、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中已观察到升高水平的PTP-1B，提示PTP-1B在控制这些和其它癌症细胞中的激酶活性的调节作用。参见例如，Liu, et al., J Biol. Chem., 1996, 271: 31290-31295；Kenneth et al., Mol Cell Biol, 1998, 18: 2965-2975；Weiner et al., J Natl. Cancer Inst., 1996, 86: 372-378。因此抑制PTP-1B活性可构成用于治疗或预防这些和其它癌症的重要靶标。PTP-1B抑制剂因此可用于治疗或预防癌症和用于在癌症一旦发生时减慢其进展。