[发明专利]4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯晶体

说明书

技术领域

本发明涉及例如用作用于制备2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的中间体的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体和使4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯结晶的方法。

背景技术

2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐为具有优异免疫抑制作用的具有被取代的二芳基硫化物结构的化合物。已经报道该化合物具有对抗诸如类风湿性关节炎的自身免疫疾病的功效(专利文献1)。在专利文献2中报道了一种制备该化合物的方法。

引用列表

专利文献

专利文献1：WO03/029205小册子

专利文献2：WO06/041019。

发明内容

技术问题

在专利文献2的实施例中，4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯作为油状产物获得。

从易于储存和运输、长期储存期间的稳定性等观点来看，优选即便用于制备该化合物的中间体作为晶体获得。

本发明的一个目的在于提供4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯晶体。

解决问题的手段

本发明人已经进行了广泛研究以实现上述目的且意外地发现由下式(1)表示的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体。

[化学式1]

本发明还对使所述化合物结晶的方法进行了广泛研究且发现结晶可通过混合4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯与醇来进行。

本发明人还对结晶方法进行了广泛研究且发现结晶可通过使用少量可通过将化合物1和醇的混合物置于极低温度下而获得的晶体作为晶种来更有效地进行。

本发明人还发现4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体可通过将所述晶体悬浮于所述晶体在其中表现出差溶解性的亲油性溶剂中并将其搅拌来容易地纯化。

本发明包括以下方面。

[1] 4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中，在使用CuKα辐照的粉末X-射线衍射中，其中2θ代表衍射角，观察到包括以下2θ峰的粉末X射线衍射图像：

2θ：9.7、12.9、16.4、16.8、17.6、19.5、21.7、22.6、22.9、23.3、24.5、24.8、26.0、26.4、27.2。

[2] 4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中与在图1中的图像基本相同的粉末X射线衍射图像通过使用CuKα辐照的粉末X-射线衍射获得，其中2θ代表衍射角。

[3] 根据[1]或[2]的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中通过加热板法测得的晶体的熔点为46℃-49℃。

[4] 根据[1]-[3]中的任一项的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中，在所述晶体的热重/差热分析(TG/DTA)中，直至49℃才观察到重量降低，且在约50℃下观察到单吸热峰。

[5] 根据[1]-[4]中的任一项的晶体的制备方法，所述方法包括混合4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯与醇的步骤。

[6] 根据[5]的制备方法，其中将4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯溶解于可溶解所述化合物以获得溶液的可溶性溶剂中，且将4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的所得溶液与所述醇混合以形成所述4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯和所述醇的混合物。

[7] 根据[6]的制备方法，其中所述可溶性溶剂为乙酸乙酯。

[8] 根据[5]-[7]中任一项的制备方法，其中所述醇为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物。

[9] 根据[5]-[8]中任一项的制备方法，所述方法包括将水加到含有4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯和所述醇的混合物中的步骤。

[10] 根据[5]-[9]中任一项的制备方法，其中在将含有4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯和所述醇的所述混合物的温度控制在-80℃至+10℃的范围内的同时使所述晶体沉淀。