[发明专利]2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸的合成

说明书

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及适于合成三唑并嘧啶化合物的特定中间体的合成。

一种重要的三唑并嘧啶化合物是替格瑞洛(ticagrelor)(TCG；3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-(1S,2S,3R,5S)-1,2-环戊二醇)，其具有以下结构式：

替格瑞洛通过作为P2Y12受体拮抗剂而显示出药用活性，并且因此表明可用于治疗或预防血栓形成事件，例如中风、心脏病发作、急性冠脉综合征或ST抬高的心肌感染、其他冠状动脉疾病和动脉血栓形成，以及其他与血小板聚集相关的疾病(WO 00/34283)。

替格瑞洛(TCG)的合成是有需求的。存在5至6种已知的合成变体，其描述于基础专利申请WO 00/34283中，专利申请WO 01/92263中的一种改进变体以及专利申请WO 10/030224中的另一改进变体分别来自最初研究者阿斯利康，而两种公开于Auspex Pharmaceuticals的“氘代”专利申请WO 11/017108中。此外，科学杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,6013–6018)中公开了一种合成途径。

替格瑞洛分子由三个主要部分组成，一个必要部分是环丙基部分。所有上述的合成方法均利用式VIII的中间体CPA(反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺)作为关键中间体之一。

在文献中存在多种已知的制备中间体CPA的合成途径。

根据WO 01/92200和WO 01/92263(流程1)，CPA如流程7所示那样制备。3,4-二氟苯甲醛与丙二酸在吡啶和哌啶的存在下反应，产生(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酸，在甲苯和吡啶的存在下应用亚硫酰氯将其转化为(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯。在吡啶存在下向所得到的化合物中添加L-薄荷醇的甲苯溶液，产生(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯，其与DMSO中的二甲氧化锍亚甲基叶立德(dimethylsulfoxonium methylide)、碘化钠和NaOH转化为反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯。后者随后被水解为反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸，其随后再用亚硫酰氯转化为反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙碳酰氯。在最后两个步骤中，首先通过添加叠氮化钠和溴化叔丁基铵使得到的碳酰氯转化为相应的叠氮化物，其最后被转化为CPA。

流程1：WO 01/92200和WO 01/92263中描述的CPA的合成

流程1中描述的八步骤合成非常长，使用了有毒化合物如叠氮化钠和吡啶，并且是不经济的，因为使用了例如碘化三甲基氧化锍的昂贵试剂。此外，该反应的总产率很低。

另一制备CPA的方法描述于Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,6013–6018。反式-(1R,2S)-苯基环丙胺的合成开始于用Oppolzer’s sultam衍生化取代的肉桂酸A，得到B。重结晶后，非对映选择性环丙烷化提供了高手性纯的环丙酰胺C，其很容易地被皂化为酸D。四步骤Curtius重排得到CPA。

流程2：Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,6013–6018中描述的CPA合成

流程2中所示的这一8步骤长合成法涉及使用危险和爆炸性材料，如氢化钠、重氮甲烷和叠氮化钠。此外，还使用了非常昂贵的手性sultamam和乙酸钯。此外，这一长方法涉及柱色谱法纯化，从大规模工业应用的角度，这一般而言是不适宜的。

根据WO 08/018822和WO 08/018823，CPA如流程3所示那样制备。第一个步骤涉及在三氯化铝的存在下使1,2-二氟苯与氯乙酰氯反应，得到2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮。然后通过使用手性唑硼烷催化剂和硼烷二甲硫醚复合物还原后者的酮基，得到2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇，其然后在氢化钠的存在下在甲苯中与磷酸乙酸三乙酯反应，得到反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸酯。在最后两个步骤中，首先通过甲酸甲酯在氨的存在下使酯化合物转化为酰胺，然后使所述酰胺与氢氧化钠和次氯酸钠反应，得到CPA。