[发明专利]同种异型抗原‑反应性调节T细胞的增殖

说明书

政府资助的说明

本发明是在政府的资助(美国国立卫生研究院授予的P30DK063720)下完成的。政府具有本发明的某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年3月2日提交的美国临时专利申请No.61/606,329的优先权，该申请以引用方式全文并入本文。

技术领域

本公开总体涉及用于免疫疗法的调节T细胞(Treg)的制造。具体而言，本公开涉及用于同种异型抗原-反应性Treg体外增殖的有效方法。以这种方式生产的同种异型抗原-反应性Treg适用于诱导和/或保持同种异型移植在受体中的免疫耐受。

背景技术

不断精化的免疫抑制方法已经大幅减少了在实体器官移植后急性排斥的发生。但是，长期效果部分由于与免疫抑制有关的发病率和死亡率而停滞。对免疫抑制的传统方法强调T细胞应答的非特异性抑制。

最近关于T调节细胞(Treg)及其在调节免疫应答中的重要性的阐述促进了免疫抑制方法的再构建，以有利于Treg发展和功能、以及诱导移植物耐受的最终目标(Waldmann et al.,J.Clin Immunol,28:716-725,2008；Kang et al.,Am J Transplant,7:1457-1463,2007；Walsh et al.,J Clin Invest,114:1398-1403,2004；Yeung et al.,Transplant Proc,41:S21-26,2009；Sanchez-Fueyo et al.,J Immunol,176:329-334,2006；Sagoo et al.,Curr Opin Organ Transplant,13:645-653,2008；and Long et al.,Transplantation,88:1050-1056,2009)。多种临床前模型显示Treg的过继转移可以减轻移植物排斥，并且Treg的过继转移与“Treg-支持的”免疫抑制方法相结合可以诱导长期耐受(Kang et al.,Am J Transplant,7:1457-1463,2007；Riley et al.,Immunity,30:656-665,2009；Issa et al.,Expert Rev Clin Immunol,6:155-169,2010；and Nadig et al.,Nat Med,16:809-813,2010)。“Treg-支持的”免疫抑制方法包括供体-反应T细胞的初始减灭。兔抗胸腺细胞球蛋白(rATG，一种在移植中常用的T细胞消耗剂)似乎会备用Treg(Sewgobind et al.,Nephrol Dial Transplant,24:1635-1644,2009)，因此增大了Treg:常规T细胞(Tconv)比。此外，西罗莫司(SRL)在促进Treg发展的同时抑制效应器T细胞(Demirkiran et al.,Transplantation,85:783-789,2008；and Demirkiran et al.,Transplantation,87:1062-1068,2009)。

大部分的方法通常是无差别地增殖所有的Treg从而生产出被称为多克隆Treg(poly Treg)的细胞。但是，由于同种异型抗原-特异性Treg(allo Treg)提供了特异性的而非一般性的免疫抑制，所以它们在移植情况下比非特异性的Treg更有效且更安全(Golshayan et al.,Blood,109:827-835,2007；and Raimondi et al.,JImmunol,184:624-636,2010)。特别地，供体反应性Treg具有在不阻碍常规免疫应答的条件下诱导对移植器官耐受的潜力。因此，本领域需要用于增殖在促进移植耐受中使用的allo Treg及用于治疗移植物抗宿主病的有效方法。

发明概述

本公开总体涉及用于免疫疗法的调节T细胞(Treg)的制造。具体而言，本公开涉及用于同种异型抗原-反应性Treg(allo Treg)体外增殖的有效方法。以这种方式生产的allo Treg适用于诱导和/或保持同种异型移植在受体中的免疫耐受。