[发明专利]新制剂

说明书

本发明涉及一种固定剂量组合物制剂，制备其的方法和其在疾病治疗中的用途。

显示酯、酰胺或硫酯功能性的活性药物成分，比如2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，常常对水分敏感并且往往显示与广泛的通常使用的药物赋形剂的化学不相容性，从而不能考虑典型的组成方式比如基于脂的药物递送系统。由于化学以及物理稳定性，将原料药混合入吸湿聚合物基质可能是关键的。当包含的活性药物由于水解敏感的官能团的存在而在水中不稳定时，固体剂型的赋形剂吸收水分可能导致值得注意的稳定性问题。尽管理论上吸湿聚合物能够结合组合物中的水分，从而保护活性药物成分免受水解，需要相当大量的聚合物完成它，其通常导致立即释放的片剂组合物帽化(capping)或破裂。因此，由合适的组合物和初级包装这两者防止储存过程中水分吸收通常是必要的。

制造根据本发明的组合物出人意料地比以前的包含具有蜡质稠度(waxy consistency)的疏水、水不溶性化合物的组合物显示更好的流动性。例如，根据本发明的组合物不呈现极端的漏斗状流动。

本发明的第一个方面提供一种组合物，所述组合物包含2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯(具有蜡质稠度的疏水、水不溶性化合物)，超级崩解剂和阿托伐他汀(atorvastatin)。

本发明的第二个方面提供一种组合物，所述组合物包含2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯(具有蜡质稠度的疏水、水不溶性化合物)，超级崩解剂，阿托伐他汀和松密度低于800g/L的至少两种稀释剂。

本发明还提供一种治疗或预防哺乳动物心血管疾病的方法，所述方法通过向需要此种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的由本发明提供的组合物来进行治疗或预防。

本发明进一步提供一种组合物，所述组合物用于治疗或预防心血管疾病。用于治疗或预防心血管疾病的根据本发明的组合物也是本发明的一部分。

基于吸湿性基质的组合物可用于化学稳定具有蜡质稠度的疏水和水解敏感的化合物，比如2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，和稳定包含所述组合物的片剂的物理性质。

附图简述：

图1是根据实施例1生产的片剂所有X射线切片的3D重构。

图2是根据安慰剂实施例A的片剂的所有X射线切片的3D重构。

图3说明2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯晶形，也称为形式A的X射线粉末衍射图样。

图4是根据本发明的组合物的示意图，其包含含有达塞曲匹(dalcetrapib)的核心(A)，分离层(B)，包含阿托伐他汀的活性包衣(C)和密封包衣或膜包衣(D)。

图5根据本发明的组合物的示意图，其包含含有达塞曲匹的一层(A)，包含阿托伐他汀的另一层(B)和密封包衣或膜包衣(C)。

除非另有说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下文给出的含义：

术语“松密度”指松散的，未压实的物质的密度测量值，其中物质的体积包括颗粒之间截留的空气。根据欧洲药典在量筒中测量松密度。

术语“稀释剂”指充实片剂或胶囊的尺寸，使其可用于生产和方便消费者使用的赋形剂。合适的稀释剂包括例如药学可接受的填充剂，比如微晶纤维素(例如)，微粉交联聚维酮，纤维素粉末，喷雾干燥的乳糖，无水乳糖，一水合乳糖，磷酸氢二钙，糖，糖醇，玉米淀粉，淀粉，预胶化淀粉，胶体二氧化硅，多糖，和它们的混合物。

术语“疏水的”意为不溶于水，不容易吸收水分或受水的不利影响；与水不相容或对其无亲和力。换句话说，疏水药物或化合物将不自发分散于水中。具体而言，疏水意为logP＞3。logP是测量的或在无实验数据的情况下根据由Moriguchi开发的模型计算为clogP(S.Moriguchi，S.Hirono，I.Nakagome，H.Hirano，(1994).″Comparison of reliability of log P values for drugs calculated by several methods″Chem Pharm Bull 1994，42：976-978)。