[发明专利]用于治疗B细胞介导的炎性疾病的方法

说明书

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序列表的正式文本通过EFS-Web以ASCII格式的序列表电子化提交，文件名430529SEQLIST.TXT，2013年2月28日生成，大小41,282字节，与说明书同时提交。该ASCII格式文档中所含的序列表是本说明书一部分且通过引用全文纳入本文。

技术领域

本发明一般地涉及炎性疾病的治疗，尤其是B细胞介导的炎性疾病。

发明背景

产生有自身抗体(针对自身抗原的抗体)生成潜能的B细胞在正常生理情况下是常见的。然而，这种天然自身抗体是低亲和性IgM抗体，其表现出广谱反应性并且对可溶性自身抗原相比细胞表面抗原具有强优先性(参见例如Dichiero等,J.Immunol.134(2):765-771(1985)；Cote等,Proc.Natl.Acad.Sci 83:2959-2963(1986))。自身反应的低亲和性B细胞经历细胞凋亡，并且因此不太可能危及健康生物体。

在一些情况下，产生自身抗体的B细胞数目的增加、其被招募至特定区域或所产生自身抗体的亲和性增加会导致自身免疫疾病的发生。某些自身免疫疾病的特征是存在特定的自身抗体，所述自身抗体被认为有助于疾病发病和疾病状态的维持。

干燥综合征(SS)是一种罕见的自身免疫疾病，影响约0.2至0.7％的总人群。通常，其出现在40至60岁，且估计具有9:1女性倾向。值得注意的是，该疾病以原发和继发形式出现。原发形式主要影响唾液腺和泪腺，而继发形式与其他自身免疫结缔组织疾病(如类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE))共同出现。患有原发性和继发性SS(分别为pSS和sSS)的患者同时具有疾病的口部和眼部表现。虽然SS诱导的口腔干燥(口干症)和眼睛干燥(干眼病)对于患者的生活质量具有显著的消极影响，越来越多的文献显示了该疾病的其他使人虚弱的方面，包括骨骼肌、肺和肾表现，皮肤病变，白细胞破坏性脉管炎，雷诺氏现象，血液学并发症，肝脏病变和B细胞淋巴瘤。因此，该疾病的两种形式都造成了患病个体显著的发病率和死亡率。参见Voulgarelis等，Arthritis Rheum(1999)42:1765-1772；García-Carrasco等，J Rheumatol(2002)29:726-730；Ramos-Casals等，Medicine (Baltimore)(2002)81:281-292；Fox,Lancet(2002)366:321-331；等，Blood(2008)111:4029-4038；和Delalande等，Medicine(Baltimore)(2008)83:280-291。因此，存在对于自身免疫疾病(如干燥综合征)和其他炎性疾病的治疗疗法研发的需要。

发明内容

本发明提供了用于治疗CXCL13表达相关疾病的方法，包括某些自身免疫和炎性疾病。根据本文所示本发明的方面，提供了一种治疗、预防对象中B细胞介导炎性病症或减轻其恶化的方法，包括给予对象有效量的能够阻止或抑制CXCL13活性的物质。在一些实施方式中，所述物质抑制CXL13与其受体(如CXCR5或CXCR3)之间的相互作用。在某些实施方式中，所述物质是特异性结合CXCL13的分离的结合分子。在其他实施方式中，所述物质是特异性结合CXCL13受体(如CXCR5或CXCR3)或CXCL13受体(如CXCR5或CXCR3)可溶形式的分离的结合分子。

在本文所示某些方面，通过给予阻止或抑制CXCL13活性的物质所治疗的B细胞介导炎性病症是干燥综合征。

本发明涵盖如下实施方式：

1.一种治疗对象中干燥综合征的方法，所述方法包括给予需要治疗的对象有效量的抑制CXCL13活性的物质。

2.如实施方式1所述的方法，所述物质是特异性结合CXCR5的结合分子。

3.如实施方式1所述的方法，所述物质是特异性结合CXCR13的结合分子。

4.如实施方式2或3所述的方法，所述结合分子包括抗体或其抗原结合片段。

5.如实施方式4所述的方法，所述抗体是嵌合、人或人源化的。

6.如实施方式4或5所述的方法，特异性结合CXCL13的所述抗体或抗原结合片段包含重链可变(VH)结构域，所述重链可变结构域与SEQ ID NO:10或14中所列氨基酸序列具有至少90％序列相同性。