[发明专利]非人类动物抑郁症模型及其使用方法

说明书

相关申请案

本申请要求2012年3月20日提交的美国临时专利申请第 61/613,231号的权益，该申请以引用的方式整体并入本文。

发明背景

重性抑郁障碍特征在于情绪低落，有自杀想法、职业倦怠并且无法体验快乐。尽管这种使人衰弱的精神疾病普遍，但最常用的治疗性干预、选择性血清素再摄取抑制剂往往无效并且具有严重的不良副作用。

当前的非人类动物抑郁症模型非特异性。本领域需要改进的非人类动物抑郁症模型。

发明概述

本公开提供了非人类光遗传动物抑郁症模型。所述动物模型用于鉴定治疗抑郁症的试剂和鉴定治疗抑郁症的治疗策略的靶标。

附图简述

图1A-E描绘了通过选择性抑制腹侧被盖区(VTA)多巴胺(DA)神经元对抑郁样表现型的诱导。

图2A-E描绘了通过稀疏阶段性光激活VTA DA神经元对应激诱导的抑郁样表现型的挽救。

图3A-C描绘了介导逃避相关行为对多巴胺，而非谷氨酰胺受体信号序列的需要。

图4A-I描绘了通过阶段性激活VTA DA神经元对TH::Cre大鼠逃避相关行为的NAc神经编码的调节。

图5A-E描绘了使用自动化强迫游泳试验(FST)提供可与同时记录的神经数据同步的高时间分辨率读数。

图6A和6B描绘了FST中对个体跳动的检测。

图7A-C描绘了使用磁感应法检测笼子的固定性。

图8A-G描绘了通过前额神经元活性对FST行为状态的编码。

图9A-J描绘了通过光遗传刺激中缝背核(DRN)中的mPFC轴突而非兴奋性内侧前额叶皮质(mPFC)在具有挑战性的情况下诱导快速可逆的行为激活。

图10A和10B描绘了大鼠mPFC的光遗传刺激。

图11A和11B描绘了DRN组织学和光极记录。

图12A-J描绘了光遗传刺激DRN投射的mPFC神经元对mPFC 编码能力的影响。

图13A和13B描绘了THcre⁺/eNpHR3.0-eYFP小鼠和 THcre⁺/eNpHR3.0-eYFP小鼠对条件性位置厌恶试验的反应。

定义

如本文所使用，关于核酸的术语“异源”指并非在其自然环境中 (即，已经人为改变)的编码基因产物的核酸(多肽或核酸)。例如，异源核酸包括从一个物种引入另一物种的核酸。异源核酸还包括一种生物天然所有的，已经在某些方面改变(例如，突变、添加多个拷贝、与非天然启动子或增强子序列连接等)的基因。异源核酸可包含含核酸cDNA形式的核苷酸序列；cDNA序列可在有义(生成mRNA)或反义方向(生成与mRNA转录产物互补的反义RNA转录产物)表达。在一些实施方案中异源核酸可与内源核酸区别之处在于，异源核酸序列通常与包含调控元件例如启动子的核苷酸序列连接，未发现启动子与异源基因编码的蛋白质基因或与染色体中的基因序列自然缔合，或与自然界中不存在的染色体部分(例如，在基因一般不表达的基因座中表达的基因)缔合。

如本文所使用，术语“非人类哺乳动物”指任何非人类哺乳动物，包括但不限于非人灵长类动物、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠等)等。在一些情况下，非人类哺乳动物为小鼠。在其它情况下，非人类哺乳动物为大鼠。

如本文所使用，“心境障碍”指相当长一段时间个体体验的情调或情绪状态混乱。心境障碍包括但不限于重性抑郁障碍(即，单相障碍)、躁狂、烦躁不安、双相障碍、心境恶劣、躁郁症等。见，例如，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，(DSM IV)。

如本文所使用，“焦虑障碍”指不愉快的情绪状态，包括表面上由未承认的内心冲突引起的，对预想不真实或想象的危险的心理生理反应。生理伴随情况包括心率增加、呼吸率改变、出汗、发抖、虚弱和疲劳；心理伴随情况包括感觉危险迫近、无力、忧惧和紧张。焦虑障碍包括但不限于恐慌症、强迫症、创伤后应激障碍、社会恐怖症、社交焦虑障碍、特定恐惧症、广泛性焦虑障碍。