[发明专利]延迟释放的药物制剂

说明书

由包含核心和用于核心的包衣的延迟释放的制剂实现药物至结肠的延迟释放。所述核心包含药物，且包衣包括外层和核心和外层之间的至少一种选自隔离层和内层的层。所述外层包含对结肠细菌的攻击敏感的第一聚合物材料和具有约pH 5或以上的pH阈值的第二聚合物材料的混合物。所述内层包含可溶于肠液或胃肠液中的第三聚合物材料，所述第三聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物及非离子聚合物。在其中第三聚合物材料是非离子聚合物的实施方案中，内层包含缓冲剂和碱中的至少一种。隔离层包含可溶于肠液或胃肠液中的非离子聚合物。使用通过将在含水介质中的所述第一聚合物材料与在有机介质中的所述第二聚合物材料组合而形成的包衣制备物将外层直接涂覆于内层或隔离层。本发明的制剂的优点包括当暴露于结肠条件时药物的加速释放以及施用后食物和/或酒精对药物释放的影响的减少或消除。

本发明涉及延迟释放的制剂，其具有含药物的核心和延迟释放包衣。具体而言，本发明涉及用于递送药物至结肠的延迟释放的制剂。

将药物靶向至肠众所周知，且已经已知超过100年。通常，药物的靶点是小肠，尽管结肠可以用作实现局部治疗或全身治疗的方法。对药物包衣的需求根据靶点位置而不同。为到达结肠，药物需要通过小肠，且因此需要预期在结肠中释放药物、不在小肠中释放药物的延迟释放包衣。

用于在小肠中释放的包衣产品通常使用以pH依赖方式溶解或崩解的聚合物包衣。在胃的低pH环境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到达小肠后，pH升至5及以上，且聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣包含可离子化的羧酸基团。在较高的pH水平，所述羧酸基团离子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。常用的该类型聚合物包括L和S。

已知多种通过确保药物的较早释放而改善在小肠中的释放的方法。US2008/0200482是多个公开了部分中和羧酸基团以降低崩解发生处的pH的参考文献之一。WO2008/135090公开了片剂，其带有部分中和物质的内层包衣，及较少中和或没有中和的外层包衣。这据说是当从胃转移出时在较早的时间点引起崩解。

药物在结肠中的释放通常需要备选的方法。结肠易感多种疾病，包括炎症性肠病、肠易激综合征、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些情况下，靶向结肠的药物可最大化治疗的疗效。也可将结肠作为药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括前药及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。

在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然多糖(是常驻结肠细菌多种酶的底物)用作载体材料，也利用结肠内细菌的种群密度更高这一点。这些材料可完整地通过上胃肠道区，但在进入结肠后被消化。至今已研究的材料包括：直链淀粉、果胶、脱乙酰壳多糖和半乳甘露聚糖。

直链淀粉耐受上胃肠道酶的消化。但其在结肠内被400种常驻在结肠中的细菌中超过半数的细菌产生的α-淀粉酶发酵。

将该细菌酶方法的多糖用于结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所用材料是食品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它们进入结肠后被结肠细菌酶消化导致释放所载药物。该制剂的一个实例使用直链淀粉包衣，公开于EP0343993A(BTG International Limited)。

但这些天然材料的主要的局限是它们在含水介质中过度膨胀，从而导致所载药物在上胃肠道区浸出。为避免这个问题，已经使用了天然存在的物质与多种防渗材料的混合物。

EP0502032A(British Technology Group Ltd)教导了用于含活性化合物的片剂的含成膜纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉的外层包衣的应用。所用的聚合物材料是不依赖pH释放的聚合物材料。