[发明专利]用于治疗代谢性疾病的药物组合

说明书

发明领域

本发明涉及药物组合，其包含作为一种活性成分的式I的1型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂与至少一种额外的活性成分2的组合，所述活性成分2适于治疗或预防一或多种选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖异常、高血糖症、异常血脂症/高脂血症的病状。

此外，本发明涉及在有需要的患者中达成以下的方法：

-预防、减缓代谢性疾病发展、延迟或治疗代谢性疾病；

-改善血糖控制和/或减少空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；

-预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐受不良、空腹血糖异常、胰岛素抵抗和/或自代谢综合征发展成2型糖尿病；

-预防、减缓选自糖尿病并发症的病状或病症的发展、延迟或治疗该病状或病症；

-减轻重量或防止重量增加或促进重量减轻；

-预防或治疗胰脏β细胞的退化和/或改善和/或恢复胰脏β细胞的功能性和/或恢复胰脏胰岛素分泌的功能性；

-预防、减缓、延迟或治疗由肝脂异常堆积而引起的疾病或病状；

-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；或

-预防、减缓动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症的发展、延迟或治疗这些疾病；

-预防、减缓青光眼及青光眼并发症的发展、延迟或治疗这些疾病；

-预防、减缓异常血脂症/高脂血症及异常血脂症/高脂血症并发症的发展、延迟或治疗这些疾病；

-作为饮食及运动的辅助手段改善2型糖尿病患者的血糖控制；或

-改善2型糖尿病患者的血糖控制；

该方法的特征在于组合或交替给予如下文所定义的式I的1型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂与至少一种如下文所定义的第二治疗剂2。

此外，本发明涉及在有需要的患者中达成以下的方法：

-预防、减缓动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症的发展、延迟或治疗这些疾病；或

-预防、减缓青光眼及青光眼并发症的发展、延迟或治疗这些疾病；或

-预防、减缓异常血脂症/高脂血症及异常血脂症/高脂血症并发症的发展、延迟或治疗这些疾病；

该方法的特征在于向有需要的患者给予如下文所定义的式I的1型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。

另外，本发明涉及如下文所定义的式I的1型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂在制造用于上文及下文所述方法的药物中的用途。

另外，本发明涉及如下文所定义的至少一种第二治疗剂2在制造用于如上文及下文所述的方法的药物中的用途。

本发明也涉及本发明药物组合物的用途，其用于制造用于上文及下文所述方法的药剂。

发明背景

式I化合物(4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈已公开于WO 11/057054中且具有以下结构：

式I化合物是1型11-β-羟基类固醇脱氢酶的有效抑制剂且因此是用于改善或治疗降低皮质醇含量在治疗疾病状态中有效的病症或疾病的有前景的治疗剂。

2型糖尿病是日益普遍的疾病，其由于高频率并发症而导致预期寿命显著缩短。由于糖尿病有关的微血管并发症，2型糖尿病因此是当前工业化世界中成人发作型视力损失、肾脏衰竭及截肢术的最常见原因。另外，2型糖尿病的存在与心血管疾病风险的两倍至五倍增加有关。

在疾病持续较长时间后，大多数2型糖尿病患者将最终失败于口服疗法上并变得胰岛素依赖性而需要每天注射及每天多次葡萄糖测量。

UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study))证实，用二甲双胍(metformin)、磺酰脲或胰岛素的强化治疗仅达成血糖控制的有限改善(HbA1c差异约0.9％)。另外，即使在强化治疗期间的患者中，臂血糖控制仍随时间推移而显著恶化且此是归因于β-细胞功能恶化。重要的是，强化治疗并未伴随微血管并发症(即，心血管事件)的显著减少。

因此，人们对于在血糖控制、疾病改善性质及心血管发病率及死亡率减少方面具有较好功效而同时显示改善安全特征的方法、药剂及药物组合物的医学需要仍未得到满足。

发明目的

本发明的目的是提供用于预防、减缓代谢性疾病发展、延迟或治疗代谢性疾病的药物组合物及方法。