[发明专利]包含E-钙粘蛋白的细胞外结构域的抑制剂的组合疗法

权利要求书

1.一种药物组合物，其包含第一药剂和第二药剂，其中：

所述第一药剂特异性靶向E-钙粘蛋白胞外结构域的或其可溶性E-钙粘蛋白(sEcad)片段的第二、第三、第四或第五亚结构域(分别为EC2、EC3、EC4和EC5)中的一个或多个，但是不靶向E-钙粘蛋白胞外结构域的或sEcad的第一亚结构域(EC1)；

所述第二药剂抑制HER1，前提是西妥昔单抗和帕尼单抗除外；抑制HER2，前提是曲妥珠单抗除外；抑制HER3；抑制HER4；或抑制下列受体家族之一中的受体：VEGFR家族，PDGFR家族，FGF家族，HGF家族，Trk受体家族，Eph受体家族，AXL受体家族，TIE受体家族，RET受体家族，MuSK受体家族或IGFR受体家族；并且

所述第一和第二药剂的量合在一起是治疗有效的。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述第一药剂是蛋白质支架。

3.权利要求2的药物组合物，其中所述支架是抗体或其生物活性片段，其特异性结合包含以下氨基酸残基的表位，所述氨基酸残基在E-钙粘蛋白胞外结构域或其可溶性E-钙粘蛋白(sEcad)片段的EC2、EC3、EC4或EC5亚结构域中的一个或多个中、但不在sEcad的EC1亚结构域中。

4.权利要求1的药物组合物，其中所述第二药剂是蛋白质支架。

5.权利要求4的药物组合物，其中所述蛋白质支架特异性结合并抑制HER1、HER2、HER3、HER4或其组合。

6.一种药物组合物，其包含第一药剂和第二药剂，其中：

所述第一药剂特异性靶向E-钙粘蛋白胞外结构域的或其可溶性E-钙粘蛋白(sEcad)片段的第二、第三、第四或第五亚结构域(分别为EC2、EC3、EC4和EC5)中的一个或多个，但是不靶向E-钙粘蛋白胞外结构域的或sEcad的第一亚结构域(EC1)；

所述第二药剂阿柏西普、凡德他尼、AG1024或NVP-ADW742；并且

所述第一和第二药剂的量合在一起是治疗有效的。

7.一种药物组合物，其包含第一药剂和第二药剂，其中：

所述第一药剂特异性靶向E-钙粘蛋白胞外结构域的或其可溶性E-钙粘蛋白(sEcad)片段的第二、第三、第四或第五亚结构域(分别为EC2、EC3、EC4和EC5)中的一个或多个，但是不靶向sEcad的第一亚结构域(EC1)；

所述第二药剂抑制MAPK(即Ras、Raf、MEK、ERK等)细胞内信号传导途径或PI3K/Akt/mTOR信号传导途径中的效应物；并且

所述第一和第二药剂的量合在一起是治疗有效的。

8.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物杀死表达E-钙粘蛋白的恶性细胞，但是不以任何明显的程度杀死非恶性细胞。

9.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物以药物制剂的形式递送，使得：(a)在给药于患者后，产生约1-50mg/kg的第一药剂的血清水平，或者(b)在添加到细胞培养物后，产生约1-500μg/mL细胞培养基的第一药剂浓度。

10.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于通过口服给药、静脉内给药、鼻或吸入给药、肌肉内给药、腹膜内给药、透粘膜给药或透皮给药来递送。

11.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药权利要求1-10任一项的药物组合物。

12.权利要求11的方法，其中所述癌症在上皮化组织内。

13.权利要求11的方法，其中所述癌症是消化道、中枢神经系统、乳腺、皮肤、生殖系统、肺或尿道的癌症。

14.权利要求13的方法，其中所述消化道的癌症是口、咽喉、食管、胃、肠、结肠、直肠或肛门的癌症。

15.权利要求13的方法，其中所述皮肤的癌症是鳞状细胞癌或黑素瘤。

16.权利要求13的方法，其中所述生殖系统的癌症是宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、外阴或阴唇癌、前列腺癌、睾丸癌或男性生殖道的癌症。