[发明专利]用于递送活性剂的非线性多嵌段共聚物-药物结合物

说明书

提供用于治疗和预防眼睛疾病和病症的非线性多嵌段共聚物‑药物结合物。所述聚合物‑药物结合物可形成能够有效地递送治疗含量的一或多种活性剂持续一段延长时间的纳米粒子、微粒和植入物。当与投予单独活性剂相比时，向眼睛投予呈非线性多嵌段共聚物‑药物结合物形式的活性剂会产生减少的副作用。还提供治疗眼内新生血管疾病，例如湿性年龄相关黄斑变性，以及与发炎相关的眼睛疾病和病症，例如葡萄膜炎的方法。

有关联邦政府发起的研究或开发的声明

本发明是在政府支持下根据授予贾斯汀·斯考特·汉斯(Justin Scot Hanes)的协定R01CA140746、P30EY001765和U54CA151838由美国国家卫生研究院(NationalInstitutes of Health)且根据授予彼特·安东尼·坎帕杰罗(Peter AnthonyCampochiaro)的协定R01EY012609由美国国家卫生研究院进行。政府对本发明享有某些权利。

技术领域

本发明涉及具有改进的功效、稳定性、安全性和形成纳米粒子和微粒的简易性的非线性多嵌段共聚物-药物结合物，以及其用于活性剂的控制递送，尤其用于活性剂向眼睛的控制递送的使用方法。

背景技术

约170万名年龄超过65岁的美国人罹患年龄相关黄斑变性(AMD)。由于美国人口持续老龄化，预期这一数目以每年估计有200,000个新病例增长。由AMD和其它影响后段的疾病，包括糖尿病性视网膜病变、青光眼和色素性视网膜炎所致的严重视力丧失是全世界不可逆失明的大多数病例的原因。

目前，后段疾病的治疗在很大程度上受到如下困难限制，即向眼后部的目标组织递送有效剂量的药物，同时避免毒性。四种投予模式通常用于向眼睛的后段递送药物：表面、全身、眼内和眼周投予。

表面投予，例如向眼睛表面施用溶液，是用于眼部疾病的药理管理的治疗剂的最常见投予模式。表面投予具有以下优势，即具有最低程度的侵袭性；然而，多种因素可限制其有用性。实例包括由角膜上皮提供的对溶质流的显著阻挡，和由于引流和泪液周转而发生的快速且广泛的角膜前损失。已估计通常少于5％的表面施用的药物透入角膜且到达眼内组织。所滴注的剂量的大部分是借助于结膜，通过高度血管性结膜基质且通过睑缘血管全身性吸收。显著全身性吸收也会在溶液进入鼻泪管且由鼻和鼻咽粘膜吸收时发生。尽管最终到达前段眼部组织的表面施用的药物剂量占相对较小比例，但表面调配物可在一些情况下有效，这主要是由于可投予的药物的极高浓度。

表面药物递送的近期进展已集中于改进眼部药物接触时间和从眼睛表面到后段的药物递送。例如，已开发软膏、凝胶、脂质体调配物和各种持续和控制释放基质，例如系统、胶原膜和水凝胶镜片，以改进眼部药物接触时间。使用聚合凝胶、胶体系统和环糊精的表面递送系统也已致力于改进药物向后段的递送来研究。尽管有这些努力，通过表面途径将治疗剂量的药物递送到眼睛后段仍存在显著挑战。

用于治疗后段疾病的药物也可全身性投予。尽管全身性投予可递送药物到眼后部，但通常需要大的全身性剂量以在玻璃体、视网膜或脉络膜后产生治疗药物含量。因此，全身性投予一般受与治疗剂的大全身性剂量投予相关的显著副作用困扰。

使用结膜下或眼球后注射的眼周药物递送或持续释放装置的放置会提供向眼睛后部组织递送药物的另一途径。这种方法提供局部、持续释放药物递送的潜力。平均17cm²的人类巩膜表面积占眼球的总表面积的95％，且相比1-cm²的角膜表面积，提供显著更大的使药物扩散到眼睛内部的途径。另外，巩膜厚度的区域差异可能用于进一步优化跨巩膜药物扩散，条件是持续释放递送装置或系统可能放置在其中巩膜渗透性最大的区域中。例如，巩膜在视神经附近为1.0mm厚且在角膜巩膜缘处为平均0.53mm厚且在赤道处薄到平均0.39mm，在大量眼睛中的赤道中其可薄到0.1mm。参看吉拉斯基(Geroski)等人眼科研究与视力学(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)41(5):961-964(2000)。