[发明专利]带有硼酸的LIPHAGANE化合物作为PI3K-α和/或β的抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及带有硼酸的liphagane化合物。本发明具体涉及带有硼酸的基于杂萜类(meroterpenoid)liphagane骨架的化合物。所述化合物已经设计、合成并且在本发明中提供了它们通过抑制PI3K通道的抗癌活性生物学评价结果。这项工作的发明领域涉及和覆盖了开发抗癌活性的基于杂萜类liphagane骨架的新PI3K-α/β抑制剂。

背景技术

PI3K是一族相关的细胞内信号转导蛋白，能够磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)的肌醇环的3位羟基。它们亦称为磷脂酰肌醇-3-激酶。所述通道，与癌基因PIK3和肿瘤抑制(PTEN)基因一起，涉及癌瘤在卡路里限制中对胰岛素和IGF1的不敏感性。3-激酶(PI3K)信号通路是新鉴定的用于发现和开发某些治疗剂的策略。在各种PI3K亚型当中，IA类PI3K-α由于它在各种人类癌症中频繁的突变和扩增，而作为有希望的治疗癌症的药物靶标已经日益获得关注。与不区分正常增殖细胞和肿瘤细胞的细胞毒素剂相比，靶向疗法主要在癌细胞中发挥它们的作用。肿瘤的启动和维持是由于特定基因座中的遗传改变所致。鉴定发生这些改变的基因已经为癌症治疗展现了新的机会。PI3K(磷酸肌醇3-激酶)通路经常在人类癌症中过度活跃并且已经发现引起这种情况的各种遗传改变。在所有情况中，PI3K抑制被认为是癌症治疗最有希望的靶向疗法之一。

由于它在炎症和癌症中的广泛活化，逐渐认识到磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路抑制剂的治疗潜力已经激起了对具有合适的药理特征的化合物的强烈兴趣。这些主要针对PI3K本身。然而，因为I类PI3K对一系列正常生理过程也是必要的，所以广谱PI3K抑制可能耐受差。

近年来，描述新一代PI3K抑制剂的专利已经开始出现，并且特别集中在开发具有同工型选择性提高的化合物，用作抗癌和抗炎治疗。然而，以成功的方式药理学上靶标这种酶家族的工作仍然是挑战。

选择磷酸肌醇3-激酶-α(PI3K-α/β)抑制剂的基本原理：-在细胞水平上，磷酸肌醇-3-激酶信号传导有助于许多过程，包括细胞周期进展、细胞生长、存活和迁移以及细胞内囊泡转运。PI3K表示所述脂质激酶家族可以根据结构和底物特异性分类为三个亚族，即I类、II类和III类。I类PI3K是脂类激酶当中研究最广泛的，是异二聚体蛋白质；每个包含较小的调节域和和较大的110kDa催化域，所述催化域存在四种同工型，以p110α、p110β、p110γ和p110δ区分。虽然，在文献中报告了存在抑制所述PI3-激酶的基于天然产物的小分子，IC₅₀值在纳克范围内(即，从渥曼青霉菌(Penicillium wortmanni)分离的渥曼青霉素，黄酮类槲皮素的合成类似物LY294002，等等)，但这些分子因为效力低、同工型或激酶选择性差、稳定性有限以及不可接受的药理学和药代动力学性质而没有上市。然而，具有同工型选择性和有希望的药物样性质的PI3激酶抑制剂现在已经开始出现，它们展现了治疗癌症和其他疾病指征的希望。在癌症中，有证据提示抑制1A类PI3激酶p110α和p110β看起来最适合于目标。最近，考虑到来自海洋资源的天然产物已经成为分子多样性的丰富仓库并且保持着相当有希望在药物发现中作为先导结构的丰富来源，Andersen等在筛选对抗人类PI3K-α的海洋无脊椎动物的合作项目下，在2006年报告了来自海绵Aka coralliphaga的潜在同工型选择性PI3K-α抑制剂。liphagal(Joshua J.Day，Ryan M.McFadden；The catalytic enantioselective total synthesis of(+)-liphagal；Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，6814-6818；Enrique Alvarez-Manzaneda，RachidChahboun；Enantioselectivetotal synthesis of the selective PI3-kinase inhibitor liphagal；Org.Lett.，2010，12(20)，4450-4453页；Jonathan H.George，Jack E.Baldwin；Enantiospecificbiosynthetically inspired formal total synthesis of(+)-liphagal，Org.Lett.，2010，12(10)，2394-2397页；Alban R.Pereira，Wendy K.Strangman，Synthesis of phosphatidyl inositol 3-kinase(PI3K)inhibitory analogues of the sponge meroterpenoid liphagal；J.Med.Chem.，2010，53(24)，8523-8533页；Dima A.Sabbah，Jonathan L.Vennerstrom；Docking studies on isoform-specific inhibition of phosphoinositide-3-kinases；J.Chem.Inf.Model.，2010，50(10)，1887-1898页；Ram Vishwakarma and Sanjay Kumar；Efficient Synthesis of key intermediate toward liphagal synthesis；Synthetic Communications；2010，41(2)，177-183页；Frederic Marion，David E.Williams，liphagal，a selective inhibitor of PI3 kinase-αisolated from the sponge Aka coralliphaga：Structure elucidation and biomimetic synthesis；Org.Lett.，2006，8(2)，321-324页；Goverdhan Mehta，Nachiket S.Likhite，C.S.Ananda Kumar A concise synthesis of the bioactive meroterpenoid natural product(±)-liphagal，a potent PI3K inhibitor.，Tet.Lett，2009，vol.50，no.37，321-324页)对PI3K-α的效力是对PI3K-γ的～10倍。我们已经通过按照多样性定向合成方式对liphagal进行合理的修饰来合成这种分子的含硼类似物，以发现先导分子。