[发明专利]阿瑞匹坦注射制剂

说明书

本申请要求2012年5月24日提交的具有序号61/651501的美国临时申请以及2013年3月15日提交的具有序号61/798276的美国临时申请的优先权，两者通过引用并入本文。

发明领域

本发明领域是给个体施用阿瑞匹坦的胃肠外、特别是注射剂型。在特别优选的剂型中，阿瑞匹坦是稳定且溶解的形式。

背景

阿瑞匹坦(5-([(2R,3S)-2-((R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基)-3-(4-氟-苯基)吗啉代]甲基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮)是止吐化合物，属于通过阻断神经激肽(NK1)受体而介导其作用的P物质拮抗剂类别。阿瑞匹坦是人类P物质NK-1受体的选择性高亲和力拮抗剂，并且由Merck & Co.生产(可以商品名获得)。其可作为口服胶囊获得，用于预防和控制急性和延迟的化疗诱导的恶心和呕吐，并且用于预防手术后的恶心和呕吐。

阿瑞匹坦是白色至灰白色的结晶固体，具有534.43的分子量和以下结构：

阿瑞匹坦几乎不溶于水，略溶于乙醇和乙酸异丙酯，且微溶于乙腈。阿瑞匹坦使用乙醇作为溶剂(余量水)的典型溶解度数据显示于下表1。如可以从该表看到的，通常仅在不可接受高的乙醇浓度下实现药学相关浓度。

乙醇浓度(v/v)阿瑞匹坦浓度(mg/mL)100.0001300.0232501.76553.30605.17012.89021.8

表1

为了克服阿瑞匹坦在药物组合物中差的溶解度相关问题，可以制备阿瑞匹坦的口服制剂并且可商业途径获得为平均粒径小于约1000nm的纳米粒子组合物(EMEND^TM，Merck)。然而，当口服给予时该化合物的生物利用度仅为约60-65％。

进行几种尝试以通过固态操作来溶解阿瑞匹坦。例如，WO 2007/088483描述了无定形阿瑞匹坦的制备，而WO 2007/112457公开了两种结晶形式、即形式I和形式II的混合物及其药物组合物。US 2010/0151035公开了含有聚合物和惰性颗粒的阿瑞匹坦的药物组合物，由此药物的溶出率取决于颗粒的粒径。WO 2007/147160描述了具有提高的阿瑞匹坦溶解度的共沉淀形式的无定形阿瑞匹坦的组合物，并且US 2011/0009362公开了涉及在药物和环糊精之间形成共沉淀的阿瑞匹坦的溶解度提高形式。然而，此类组合物在溶液中的稳定性一般是不够的。本文讨论的这些和所有其他外来材料通过引用整体并入。当并入的参考文献中术语的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或冲突时，适用本文提供的该术语的定义而不适用参考文献中该术语的定义。然而，尽管有许多增加阿瑞匹坦溶解度的尝试，但是阿瑞匹坦本身仅在口服施用制剂中可获得。