[发明专利]用于间充质干细胞诱导的免疫调节的组合物和治疗方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求提交于2012年3月30日的第一署名发明人/申请人姓名为Songtao Shi的题为“用于间充质干细胞诱导的免疫调节的组合物和治疗方法”的美国临时专利申请第61/618636号的权益，通过援引将其全部内容整体并入本文。

关于联邦资助的研究或开发的声明

本发明根据R01DE017449、R01DE019932和R01DE019413号合约在国家牙科和颅面科研究所(National Institute of Dental and Craniofacial Research)、国家卫生研究院(National Institutes of Health)和卫生与公众服务部(Department of Health and Human Services)的政府资助下完成的。政府具有本发明的某些权利。

发明领域

本发明涉及用于间充质干细胞诱导的免疫调节的组合物和治疗方法。

背景技术

包括骨髓在内的各种组织含有用于非造血细胞的干样前体，例如，成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和成肌细胞(Owen等，1988,in Cell and Molecular Biology of Vertebrate Hard Tissues,Ciba Foundation Symposium 136,Chichester,UK,42-60页；Caplan,1991,J.Orthop.Res 9:641-650；Prockop,1997,Science 276:71-74)。这些各种组织的非造血性前体细胞称作间充质干细胞(MSC)。在体内，MSC多种多样且是表达各种不同的蛋白和表面抗原的组的子群。MSC通过抑制数种主要免疫细胞如树突细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞以及自然杀伤(NK)细胞的增殖和功能而展现出免疫调节性质(Nauta和Fibbe,2007；Uccelli等，2007,2008；Aggarwal和Pittenger,2005)。这些性质促使研究人员去研究MSC减轻各种各样的免疫病症的机理(Nauta和Fibbe,2007；Bernardo等，2009)。事实上，基于MSC的疗法已成功应用于各种人类疾病，包括移植物抗宿主病(GvHD)、系统性红斑狼疮(SLE)、糖尿病、类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、炎性肠疾病和多发性硬化(Aggarwal和Pittenger,2005；Le Blanc等，2004；Chen等，2006；Polchert等，2008；Sun等，2009；Lee等，2006；Augello等，2007；Parekkadan等，2008；Zappia等，2005；Gonzalez等，2009；Liang等，2009)。MSC的免疫抑制性质与细胞因子诸如白细胞介素10(IL10)、一氧化氮(NO)、吲哚胺2,3-二氧合酶(IDO)、前列腺素(PG)E2和TSG-6的生成相关(Batten等，2006；Zhang等，2010；Ren等，2008,Sato等，2007；Meisel等，2004；Aggarwal和Pittenger,2005；Choi等，2011；Roddy等，2011；Nemeth等，2009)。另外，MSC诱导的免疫耐受性涉及到CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺调节性T细胞(Treg)的上调以及促炎性T辅助17(Th17)细胞的下调(Sun等，2009；Gonzalez等，2009；Park等，2011)。然而，基于MSC的免疫疗法的详细机理尚未得到完全理解。在本研究中，发明人显示了MSC诱导的通过Fas信号转导的T细胞凋亡是对于小鼠中的SS和实验性结肠炎的MSC介导的治疗性效果所需的。

基于MSC的免疫疗法已被广泛用于临床前动物模型和临床中以试图治愈多种免疫相关疾病(Kikuiri等，2010；Schurgers等，2010；Park等，2011；Liang等，2010和2011；Wang等，2011；Zhou等，2008)。已经报道了许多有助于基于MSC的免疫疗法的因素(Augello等，2005；Aggarwal和Pittenger,2005；Selmani等，2008；Nasef等，2008；Ren等，2010；Choi等，2011；Roddy等，2011)。然而，决定基于MSC的免疫疗法的效力的详细机理尚未得到充分理解。据提出，MSC对T细胞增殖的抑制效果是由于对T细胞凋亡的诱导，这与色氨酸被吲哚胺2,3-二氧合酶转化为犬尿氨酸有关(Plumas等，2005)。