[发明专利]预防头痛的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及一种非毒性口服药用组合物，其用于减少严重头痛、特别是偏头痛或丛集性头痛的发生率，或预防严重头痛、特别是偏头痛或丛集性头痛，或至少减轻严重头痛、特别是偏头痛或丛集性头痛。此外，本发明涉及用于减少这样的严重头痛的发生率或预防这样的严重头痛的方法。

相关领域的描述

丛集性头痛是神经性疾病，作为其最突出的特点，其涉及极度强烈的折磨人的单侧头痛。丛集性指这些头痛周期性地发生的倾向，伴有被自发性缓解中断的活动期。疾病的原因目前尚不知道。它影响大约0.1%的人群。

虽然偏头痛诊断在女性中更常见，但丛集性头痛在男性中更流行。丛集性头痛的男女之比为约5:1。它主要地发生在20-50岁的年龄之间。

仅在芬兰，超过15 000人患有丛集性头痛(约0.3 %的人群)。患有偏头痛的人的数量甚至更大(10-20 %的人群)。

常见的疾病发作的持续时间在从短至15分钟到3小时或更长的范围内。如果不治疗，疾病发作的频率是在48小时内1至16次发作。头痛可伴有下面的自发症状中的一种或多种：上睑下垂(眼睑下垂)、瞳孔缩小(瞳孔收缩)、结膜充血(结膜发红)、流泪(流眼泪)、鼻液溢(鼻漏)，以及不常见的面部潮红、肿胀或发汗，全部出现在与疼痛相同的头部一侧。

头痛发作的起病快，且大多数通常没有为偏头痛特征的初步迹象。

丛集性头痛有时被称为闹钟头痛(alarm clock headaches)，因为其将人从睡眠中唤醒的能力和由于其定时的规律性：个体疾病发作和丛集性二者本身可具有有节律的规律性；疾病发作的侵袭在每天早晨或晚上的精确时间是典型的，甚至精确在1周后的同一时间。丛集性趋向于遵循日光节约时间的变化并更经常发生在春分和秋分。这促使研究人员推测涉及大脑的生物钟或昼夜节律。

在偶发性丛集性头痛中，疾病发作通常每日出现一次或多次，往往在每日的相同时间，持续数周或甚至数月的时期，接着出现持续数周、数月或数年的无头痛时期。这些发作往往发生在相同的季节，例如在秋季或春季期间。

然而，大约10-15%的丛集性头痛患者是慢性的，并且他们可在数年中每日经历多次头痛。约10%的偶发性丛集性头痛在某一时间点转化成慢性类型。

丛集性头痛有时分类为血管性头痛。已建议将剧烈的疼痛与造成对三叉神经的压力的血管扩张联系起来。虽然这个过程被认为是疼痛的直接原因，但病因尚不完全清楚。

已知所述发作由诸如饮酒、睡眠习惯的改变、过度的身体劳损、怒气的爆发和压力变化(例如在飞行或登山期间)等因素触发。还已暗示在这些发作和吸烟之间存在关联。

最后提到的痛苦通常在对吸烟严重成瘾的人中发现。还有已显示第二手烟触发丛集性头痛的病例。

在丛集性发作(cluster bout)期间还出现对乙醇的过敏性。对乙醇敏感的患者注意到疾病发作在适量乙醇摄入后5-45分钟内引发，所述适量乙醇通常是少于一份鸡尾酒(a single cocktail)或一杯酒。在70-80 %的暴露中，乙醇触发疾病发作。

实验上，在发作期间通过给予硝酸甘油或组胺，可在几乎所有的患者中引发疾病发作。组胺最可能通过引发炎性反应发挥功能。

还已显示肥大细胞(组胺在许多组织中的主要贮库)以增加的数量发现在丛集性头痛患者的疼痛颞区的皮肤中。这种效应也发现于偏头痛患者中。

丛集性头痛是良性的，但由于与它们有关的极端和令人虚弱的疼痛，和潜在的自杀风险，严重的疾病发作仍然作为医疗紧急情况来处理。由于病况的相对稀缺性和症状的不确定性，一些患者可能不在急诊室接受治疗，和人们可能甚至会被误认为表现出觅药行为。

存在有时被误认为丛集性头痛的其它类型的头痛，例如慢性阵发性偏头痛(CPH)和猝发性头痛。

治疗丛集性头痛的药物被分类为中断性(abortive) (例如可的松、偏头痛药物、酒石酸麦角胺、那拉曲坦、夫罗曲坦或对枕神经的局部麻醉剂)或者预防性(预防药，例如维拉帕米、锂、丙基戊酸钠、托吡酯、巴氯芬、褪黑激素、二甲麦角新碱、吲哚美辛或辣椒素)。此外，可使用短期过渡性药物(如类固醇)，同时制定和调整预防性治疗。

欧洲的指导方针提议使用钙通道阻断剂维拉帕米。也使用类固醇，例如泼尼松龙/泼尼松。二甲麦角新碱、锂和抗惊厥药托吡酯被推荐作为替代疗法。

非处方的止痛药(例如阿司匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬)通常对源自丛集性头痛的疼痛没有作用。通常基于个体的经验，在试验各种药物后，选择治疗。没有可靠的试验结果是可利用的。