[发明专利]包含抗-DLL4抗体的稳定化制剂

说明书

本申请于2013年5月31日作为PCT国际专利申请提交，要求2012年5月31日提交的美国临时专利申请No 61/653,478的优先权，该申请的公开内容通过引证的方式整体纳入本文。

技术领域

本发明涉及治疗性抗体制剂的领域。更具体而言，本发明涉及包含特异性地结合至人Δ样配体4(Dll4)的抗体的药物制剂领域。

序列表

依据37C.F.R§1.821(e)，随本说明书同时一起提交的是序列表的ST.25兼容性计算机可读文本文件。文本文件的内容通过引用并入本文。序列表的纸本复印本依据37C.F.R§1.821(f)，与ST.25兼容性计算机可读取文本文件的内容完全相同，其被纳入作为本说明的一部分且通过引用并入本文。

背景技术

Notch-信号通路是一种用于细胞对细胞沟通的系统，被广泛的真核生物用于数种生物学过程，诸如分化、增殖及稳态。Δ样(Δ-like)4(Dl4)或Δ样配体4(Dll4)(下文中称作“Dll4”)是Notch配体Δ家族的一个成员，其在血管内皮中具有高选择性的表达(Shutter et al.(2000)Genes Develop.14:1313-1318)。Dll4是Notch受体(包括Notch1及Notch4)的一个配体。人类Dll4的氨基酸序列显示于SEQ ID NO：9中。若Dll4-Notch信号通路在调节血管生成中扮演重要角色且其反映人类健康与医学，则发展及开展以Dll4为基础的药剂是需要的。一个这样以Dll4为基础的药剂为对Dll4具有特异性的治疗性抗体。

制造可用作为人类治疗剂的抗体的方法包括产生嵌合抗体及人源化抗体(参见，例如U.S.6,949,245)。参见，例如WO 94/02602(Abgenix)及U.S.6,596,541(Regeneron Pharmaceuticals)，其描述了产生能够生产人类抗体的非人类转基因小鼠的方法。美国专利第7,488,806号、第7,534,868号与第7,919,593号，以及美国专利申请US2011-0150905A1公开了针对人类Dll4的抗体。

治疗性抗体必须以不仅使抗体适于给药至患者的方式，还要以在储存以及后续使用期间维持其稳定性的方式来制剂。举例而言，例如，在没有适当配制的情况下，液体溶液中的治疗性抗体倾向于分解、沉淀、团聚和进行不想要的化学修饰。抗体在液体制剂中的稳定性不仅取决于制剂中所使用的赋形剂种类，还有赋形剂相对于彼此的数量和比例。此外，除了稳定性以外，在制备液体抗体制剂时必须纳入其他考虑。此等其他考虑的实例包括溶液的粘度和特定制剂所能包含的抗体浓度，以及制剂的视觉质量或诉求。因此，在配制治疗性抗体时，必须非常小心以获得这样的制剂，其保持稳定、含有适当浓度的抗体，以及具有适当粘度以及其他能够使制剂方便地给药至患者的特性。

针对Dll4的抗体是需要适当配制的治疗相关大分子的一个实例。尽管已知一些抗-Dll4抗体，但本领域中对于含有足够稳定且适于给药至患者的抗-Dll4抗体的新药物制剂仍存在有需要。

发明内容

本发明通过提供含有特异性地结合至人类Δ样配体4(Dll4)的人抗体的药物制剂来满足上述需求。

本发明的一个方面提供一种液体药物制剂，其包含：(i)特异性地结合至Dll4的抗体；(ii)缓冲液；(iii)有机共溶剂；以及(iv)热稳定剂。

在一个实施方案中，抗体以约20±3mg/mL至约75±11.25mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，抗体以约25mg/mL±3.75mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，抗体以约50mg/mL±7.5mg/mL的浓度提供。

在一个实施方案中，本发明的示例性抗-Dll4抗体包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3结构域，其各自具有氨基酸序列SEQ ID NO：2、3、4、6、7及8(例如REGN421)。在一个实施方案中，该抗体含有包含在具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的HCVR和具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的LCVR的CDR序列中。