[发明专利]用于生产葡萄糖聚合物和葡萄糖聚合物的水解产物的净化回路的方法

说明书

本发明涉及用于生产或纯化葡萄糖聚合物，更具体地是目的在于食品行业(富含纤维的健康成分)和医学领域(腹膜透析)的那些，或葡萄糖聚合物的水解产物，更具体地是目的在于医学领域(可注射的非热原性葡萄糖)的那些的净化回路的方法。

发明的技术背景

本申请公司已经选择在如下领域研发其发明，该领域因微生物来源的污染物能够在用于生产葡萄糖聚合物的回路中、或在用于生产其水解产物的那些回路中发展的风险而众所周知，所述污染物可能导致以下各项：

-食物中毒，

-对人类健康危害很大的炎症反应。

因此在食品安全方法的背景下，如在健康安全方法的背景下，重要地是通过所有适当的技术手段，特别是通过以下各项来确保不存在处于活细胞形式和处于细胞碎片形式两者的微生物来源的污染物：

-通过设置适当的纯化装置和技术限定安全生产回路，

-用于有效鉴别和测定污染物的方法的限定。

例如，在腹膜透析的情况下，必需在严格的净度条件下制备一定量的成分。

腹膜透析事实上是一种类型的透析，它的目的是除去肾不能成功地或者不再能成功地从血浆纯化的废物，例如脲、肌酸酐、过量的钾或过剩水。这种医学处理适用于终末期慢性肾衰竭的情况。

最常使用的透析液由在酸性pH(5.2-5.5)或生理pH(7.4)下的缓冲溶液(乳酸盐缓冲溶液或碳酸氢盐缓冲溶液)构成，向其中添加电解质(钠、钙、镁、氯)并且尤其是渗透剂(葡萄糖或葡萄糖聚合物，例如存在于由巴克斯特公司(Baxter)销售的流动腹膜透析液中的“艾考糊精(icodextrin)”)。

作为渗透剂，葡萄糖聚合物，如上文提到的艾考糊精，相对于葡萄糖是优选的，原因在于快速跨过腹膜的葡萄糖因其小尺寸而导致在2至4小时的输注中渗透梯度的丧失。

在将葡萄糖聚合物用于连续流动式腹膜透析的更具体领域中，非常快地变得明显的是，这些淀粉水解物(葡萄糖的混合物和葡萄糖低聚物和聚合物的混合物)不能够按照原样使用。

欧洲专利申请EP 207 676传授在水中形成10％浓度的清澈和无色溶液的葡萄糖聚合物是优选的，所述葡萄糖聚合物具有5000至100 000道尔顿的重均分子量(Mw)和小于8000道尔顿的数均分子量(Mn)。

这类葡萄糖聚合物还优选地包含其分子量在5000和50 000道尔顿之间的至少80％葡萄糖聚合物，很少或没有葡萄糖或葡萄糖聚合物，其中DP小于或等于3(分子量504)以及很少或没有葡萄糖聚合物，其中分子量大于100 000(DP约600)。

换言之，优选的葡萄糖聚合物是具有低多分散性指数(通过计算Mw/Mn比率所获得的值)的葡萄糖聚合物。

在所述专利申请EP 207 676中建议的用于从淀粉水解物获得这些具有低多分散性指数的葡萄糖聚合物的方法在于：

-用水混溶性溶剂进行麦芽糊精的分级沉淀，

-或者通过拥有适当的截留或排除阈值的不同膜对相同麦芽糊精进行分子过滤。

在这两种情况中，这些方法目的在于移除非常高分子量的聚合物以及低分子量单体或寡聚物两者。

然而，就它们的实现方式而言并且就它们使可能获得的产品的产率和质量而言，这些方法并不令人满意。

在有兴趣发展一种用于产生具有优选小于2.5的低多分散性指数、优选具有小于8000道尔顿的Mn、并且具有在12 000和20 000道尔顿之间的Mw的完全水溶性葡萄糖聚合物的方法中，所述方法没有现有技术的缺点，本申请公司在它的专利EP 667 356中努力解决此问题，通过从水解淀粉而非麦芽糊精开始。

通过色谱分级所获得的葡萄糖聚合物则优选含有少于3％的葡萄糖和少于3％的具有小于或等于3的DP的葡萄糖聚合物，以及少于0.5％的具有大于600的DP的葡萄糖聚合物。

这种葡萄糖聚合最终由腹膜透析领域的专家接受，在于因其渗透能力使用的这些葡萄糖聚合物是完全令人满意的。

然而，微生物污染意在用于腹膜透析的这些制品的风险是令人痛惜的。

事实上已知用于葡萄糖聚合物的生产回路可能受微生物或所述微生物中所含的促炎物质污染。

例如淀粉工业中描述了玉米或小麦淀粉受酵母、霉菌以及细菌型微生物，并且更具体地受酸热脂环酸芽孢杆菌(Alicyclobacillus acidocaldarius)型的嗜酸热细菌(在回路的热区域以及酸性区域生长的嗜极性细菌)污染。

接受这些污染产品的患者的主要风险则是腹膜炎。