[发明专利]一种用于治疗阿尔茨海默病的H3受体拮抗剂

说明书

本发明涉及化合物2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺胺类药(2-(cyclohexylmethyl)-N-{2-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide)，用于阿尔茨海默氏病(AD)、其他tau蛋白病变和相关神经退行性疾病的疾病的改良治疗。

发明背景技术

Tau蛋白病变是一组神经退行性疾病，其特征为tau蛋白(τ)在大脑中蓄积。AD是最常见的tau蛋白病变和最常见的痴呆形式。其他tau蛋白病变和相关神经退行性疾病包括皮克(Pick)病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、17位染色体相关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)。

痴呆是一种严重影响个人正常开展日常活动能力的脑部疾病。AD涉及控制思想、记忆和语言的大脑部分。尽管已在全球进行广泛研究，但除了家族性AD基因突变的罕见病例报告，AD的病因仍然不明且无治愈方法。

目前有几种治疗AD认知症状的方法。美国目前正在使用治疗AD的5种药物中，其中4种是乙酰胆碱酯酶抑制剂。另一种药物美金刚(memantine，一种NMDA受体拮抗剂)可用于治疗中度至重度AD。目前用于治疗AD认知症状的药物，包括美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂效果甚微，且未显示能有效减缓或阻止疾病的进展。目前对阻碍AD病理进展治疗的开发日益关注，因为导致AD神经退行性病变的病理生理过程认为在临床症状出现之前已长期存在。因此，可能会减缓或阻止AD和其他tau蛋白病变和神经退行性疾病病理进展的药物需求尚有极大的未满足。

组胺H3受体存在于中枢和外周神经系统。组胺H3受体配体给药可影响大脑和外周中神经递质的分泌，认为在认知障碍的治疗中十分有用，包括AD和其他痴呆症。Brioni等观察到H3拮抗剂可能可用于AD疾病改良治疗(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.336，No.1，38-46(2011))。

本发明是基于临床前研究的新结果显示2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺胺类药(2-(cyclohexylmethyl)-N-{2-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide)治疗在与人类使用的一致剂量时在转基因动物模型中可减慢tau病理进展。

发明概述

本发明涉及一种减缓或阻止AD和其他tau蛋白病变和相关神经退行性疾病进展的方法，该方法包括对需要的患者给予2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺胺类药或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个方面是2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺胺类药或其药学上可接受的盐在减缓或阻止AD和其他tau蛋白病变和相关神经退行性疾病进展中的应用。

本发明的另一个方面是化合物2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺胺类药或其药学上可接受的盐，用于减缓或阻止AD和其他tau蛋白病变和相关神经退行性疾病的进展。

附图简述

图1说明THY-Tau2小鼠在活性成分治疗6个月后海马(左)和皮质(右)中在AD2表位(pSer396-pSer404)tau蛋白磷酸化的Westernblot分析结果。

图2说明在活性成分治疗6个月后对THY-Tau22小鼠皮质中异常tau蛋白过度磷酸化(AT8IHC)的保护活性。

图3说明在活性成分治疗6个月后对THY-Tau22小鼠皮质、CA1海马分区和杏仁核中NFTs形成(Gallyas染色)的保护活性。

图4说明THY-Tau22小鼠在活性成分治疗6个月后对海马MIP-1α基因过表达的保护活性。

发明详述

定义和缩略语

如上使用以及整个发明描述中使用的以下缩略语和符号，除非另有说明，否则应理解为以下含义：