[发明专利]用CYLD抑制剂治疗中耳炎及其它病状的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年4月10日提交的美国临时申请61/622,486号的提交日的权益。

关于联邦资助的研究的声明

本发明在由国家卫生研究所(National Institutes of Health)颁发的许可编号DC005843下在政府支持下完成。政府对本发明具有一定的权利。

技术领域

本发明总体上涉及通过调整在受试者中的炎症反应，诸如响应病原体或化学刺激剂引起的炎症反应而治疗或预防医学病状的方法。更具体地，一方面，本发明涉及用于上调编码去泛素化酶CYLD(圆柱瘤蛋白(cylindromatosis))的基因的表达或所编码酶的活性的组合物和方法。在其它方面，本发明特征性描述了调整影响CYLD或受CYLD影响的其它细胞组分的组合物和方法。如下文进一步描述，所述组合物可包含两种活性剂。

背景技术

炎症是组织对有害刺激物如病原体、受损细胞或刺激剂以及对机械性创伤、毒素和肿瘤形成的复杂生物反应。炎症作为宿主对外来物质入侵的防御性反应而出现且分类成急性炎症或慢性炎症。急性炎症为身体对有害刺激物的初始反应且通过增加血浆和白血球从血液到损伤组织的移动来实现。级联生化事件传导了涉及局部血管系统、免疫系统和损伤组织内的各种细胞的炎症反应且使其成熟。慢性(长期)炎症导致在炎症部位存在的细胞类型中的渐进性转变且以组织因炎症过程同时毁坏和愈合为特征。

过度炎症或炎症过程的延长可导致局部组织受损；感染后综合征，如在纤维化病变中；和风湿性疾病，诸如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎；或甚至炎症反应诱发的疾病，诸如各种各样的糖尿病、动脉硬化、白内障、再灌注损伤和癌症。

发明内容

本发明部分地基于我们对于包括去泛素化酶CYLD的分子途径的研究。因此，本发明特征性描述了尤其是表达CYLD或其生物活性变体(例如，包括催化结构域的变体)的核酸构建体、抑制CYLD的负调节剂(例如，PDE4B或JNK2)的表达的核酸、调整下游CYLD靶标(例如，Akt，通过抑制或促进下游靶标的表达)的表达的核酸、包含这些类型的构建体中的一种或多种的组合物(例如，医药组合物)、包括一种或多种本文所述的组合物和使用说明书的试剂盒、识别上调CYLD、下调CYLD的负调节剂或调整(例如，抑制)下游CYLD靶标(例如，Akt)的治疗剂(例如，消炎剂)的筛选方法和各种治疗方法。代替如上所述的核酸或除了如上所述的核酸之外，所述组合物可包含以下物质且本发明的治疗方法可用以下物质进行：增强CYLD的表达或活性、抑制CYLD的负调节剂的活性或调整(例如，阻遏)下游CYLD靶标(例如，Akt)的活性的蛋白生物治疗剂或小分子。在所述治疗剂以PDE4B为靶标时，所述治疗剂可为选择性地抑制PDE4B同种型的表达或活性的治疗剂(与相对于例如另一磷酸二酯酶如PDE4A、PDE4C或PDE4D同种型而非选择性地抑制PDE4B同种型相反)。我们可互换地使用术语“治疗剂”和“医药剂”。