[发明专利]用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合

说明书

相关申请的交叉参考

按照37CFR§1.53(b)提交的本项非临时申请按照35USC§119(e)要求于2012年6月8日提交的美国临时申请61/657,484和于2013年4月5日提交的美国临时申请61/808,727的权益，且这些申请在此整体引入作为参考。

发明领域

本申请通常涉及使用抑制PI3激酶活性的化合物治疗过度增生性疾病如癌症。本发明还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关的病理性病症的方法。

发明背景

现在以同时或序贯给药方案给予抗癌药物疗法的组合在癌症治疗中是常见的。成功的组合疗法相比于单一疗法(即药物治疗限于一种药物)提供改善的甚至是协同的作用(Ouchi et al(2006)Cancer Chemother.Pharmacol.57:693-702；Higgins et al(2004)Anti-Cancer Drugs 15:503-512)。临床前研究是预测临床阶段抗癌药物治疗组合(如卡培他滨和紫杉烷类用于治疗乳腺癌)协同作用的基础(Sawada et al(1998)Clin.Cancer Res.4:1013-1019)。一些组合疗法的剂量和方案可改善安全性而不损害有效性(O’Shaughnessy et al(2006)Clin.Breast Cancer Apr 7(1):42-50)。体外协同作用与临床阶段协同作用相关(Steinbach et al(2003)Clin.Inf.Dis.Oct 1:37Suppl 3:S188-224)。

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/Akt信号转导通路的上调是大多数癌症的共同特征(Yuan and Cantley(2008)Oncogene 27:5497-510)。所述通路的遗传差已在很多人类癌症中被检测到(Osaka et al(2004)Apoptosis 9:667-76)并起主要作用地刺激细胞增殖、迁移和生存。所述通路的活化发生于编码p110a PI3K同工型的PIK3CA基因的突变点活化或扩增之后(Hennessy et al(2005)Nat.Rev.Drug Discov.4:988-1004)。肿瘤抑制因子PTEN(一种具有与PI3K相反功能的磷酸酶)内功能突变的遗传缺失或丢失也增加PI3K通路信号转导(Zhang and Yu(2010)Clin.Cancer Res.16:4325-30)。这些畸变通过激酶如Akt和mTOR增加下游信号转导并且PI3K通路增加的活性已被提议作为对癌症治疗耐药的标志(Opel et al(2007)Cancer Res.67:735-45；Razis et al(2011)Breast Cancer Res.Treat.128:447-56)。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是淋巴瘤关键存活和生长信号的主要信号转导结(signaling node)，且被磷酸酶PTEN的活性对抗。在侵袭性形式的淋巴瘤中，PI3K通路是失调的(Abubaker(2007)Leukemia 21:2368-2370)。8％的DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)癌具有PI3CA(磷脂酰肌醇-3激酶催化亚单位α)错义突变并且通过免疫组化检测37％为PTEN阴性的。