[发明专利]用于预测免疫球蛋白疗法在患有复发缓解型多发性硬化(RR-MS)的个体患者中的疗效的测定和方法

权利要求书

1.一种为确定罹患疾病的患者对免疫球蛋白疗法的响应可能性生成基准的方法，包括以下步骤：

a）提供足够数量的个体特别是至少10个个体的样品，所述样品包含个体的B淋巴细胞与T淋巴细胞、自然杀伤细胞、不变T细胞和单核细胞；

b）测定免疫参数的值，其或者为静态值，诸如血浆中的白细胞亚群和细胞因子水平，或者为函数值，比如在脂多糖(LPS)和/或IVIG离体刺激之后的基因表达和细胞因子释放；

c）将源自个体的样品的免疫参数的测定值以四分位数排序，以及将属于第1四分位数的值，即分布在相应参数下端的值设为“-1”，而将分布在第4四分位数中的值设为用于个体LDA得分计算的“+1”，并且将介于其间的值设为“0”；

d）在个体的样品中基因分型选自MTM1、EIF3E、COPS8、ADAMTSL1、CXXC4、RSPO2、OR9Q1、ADAMTS9、KLHDC8A和PRDM9的至少两种多核苷酸，以及赋予特定纯合SNP组合（SNP-单核苷酸多态性）的值为0，其表明血液样品源于将响应免疫球蛋白(IG)治疗的人，而赋予不符合该标准的SNP组合的值为1，其表明血液样品源于将不会响应免疫球蛋白治疗的人；

e）在个体LDA得分的计算（LDA-线性判别分析）中合并基因分型的结果和免疫参数测定的结果；

f）合并多个个体LDA得分以得到基准响应者得分，其使得可以区分响应者与非响应者。

2.根据权利要求1所述的方法，其中任选测定的免疫参数选自：CD45、CD3、CD56、CD16、CD19、CD14、CXCL2、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CCL2、CCL13、ICAM1、sICAM1（可溶性ICAM1）、IL-1RA、CCL2、IL-1β、IFN-γ、肌动蛋白-β、PPIB。

3.根据权利要求1所述的方法，其中与KLHDC8A基因相关的所关注的纯合SNP组合通过具有SNP组合CC-TT-AA-TT（以与给定的dbSNPRSID相同的顺序）的dbSNPRSIDrs7549293-rs10751436-rs913723-rs913722表示，其指示非响应者且为个体LDA得分计算贡献“1”，而所有不同的SNP组合指示响应者且为个体LDA得分计算贡献“0”。

4.根据权利要求1至3中至少一项所述的方法，其中与PRDM9和OR9Q1基因相关的所关注的纯合SNP组合通过具有SNP组合GG-AA-TT-GG（以与给定的dbSNPRSID相同的顺序）的dbSNPRSIDrs13182871-rs7701403-rs12576939-rs1376486表示，其指示非响应者且为个体LDA得分计算贡献“1”，而所有不同的SNP组合指示响应者且为个体LDA得分计算贡献“0”。

5.根据权利要求1至4中至少一项所述的方法，其中与ADAMTS9基因相关的所关注的纯合SNP组合通过具有SNP组合GG-CC-AA-TT-AA-GG-TT-AA（以与给定的dbSNPRSID相同的顺序）的dbSNPRSIDrs9820942-rs6780659-rs6445415-rs11721258-rs11707584-rs7652817-rs13079218-rs9819183表示，其指示非响应者且为个体LDA得分计算贡献“1”，而所有不同的SNP组合指示响应者且为个体LDA得分计算贡献“0”。

6.根据权利要求1至5中至少一项所述的方法，其中与MTM1基因相关的所关注的纯合SNP组合通过具有SNP组合GG-AA-AA-TT（以与给定的dbSNPRSID相同的顺序）的dbSNPRSIDrs222382-rs222397-rs222396-rs222385表示，其指示响应者且为个体LDA得分计算贡献“0”，而所有不同的SNP组合指示非响应者且为个体LDA得分计算贡献“1”。

7.根据权利要求1至6中至少一项所述的方法，其中与EIF3E基因相关的所关注的纯合SNP组合通过具有SNP组合TT-AA-TT（以与给定的dbSNPRSID相同的顺序）的dbSNPRSIDrs617285-rs596747-rs16877589表示，其指示响应者且为个体LDA得分计算贡献“0”，而所有不同的SNP组合指示非响应者且为个体LDA得分计算贡献“1”。