[发明专利]用于预测免疫球蛋白疗法在患有复发缓解型多发性硬化(RR-MS)的个体患者中的疗效的测定和方法在审

专利信息
申请号: 201380030369.0 申请日: 2013-06-14
公开(公告)号: CN105121654A 公开(公告)日: 2015-12-02
发明(设计)人: 斯特凡·马约尔;托马斯·吉斯;斯特凡·维特克 申请(专利权)人: 欧克塔医药公司;鲁普莱希特-卡尔斯-海德堡大学
主分类号: C12Q1/68 分类号: C12Q1/68
代理公司: 广州粤高专利商标代理有限公司 44102 代理人: 陈卫
地址: 瑞士*** 国省代码: 瑞士;CH
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摘要:
搜索关键词: 用于 预测 免疫球蛋白 疗法 患有 复发 缓解 多发性 硬化 rr ms 个体 患者 中的 疗效
【说明书】:

技术领域

发明涉及确定个体对免疫球蛋白疗法的响应性的方法。

背景技术

当B细胞表面上的抗体(B细胞受体)结合到特异性外源抗原时,B细胞即辨别病原体。作为响应,B细胞分裂并分化成浆细胞,而浆细胞分泌出成千上万的识别激活抗原的抗体拷贝。抗体(也称为免疫球蛋白)识别多种靶标,这些靶标包括许多不同的化合物、结构以及也作为细胞结构的一部分的那些物质;并通常中和它们的生物作用。免疫复合物被快速清除,导致“靶标”分子的消除,因此,识别、结合和移除功能无疑具有不可或缺的重要性,这通过免疫球蛋白水平不足或免疫球蛋白水平降低的患者易于患严重且反复的感染这一事实而证实。除了针对侵入物的这种保护功能之外,免疫球蛋白在平衡和调节免疫系统方面承担着重要的调节功能。通常来源于混合的血液或血浆捐献并根据专业人员熟知的工艺制备的免疫球蛋白产品用于治疗IMID(免疫介导的炎性疾病)以及所谓的AID(自身免疫疾病),而这些定义可能表达出疾病的相同或重叠特征。免疫球蛋白G(IgG)浓缩物通常经静脉内(IVIG)或皮下(SCIG)施用,但也可经肌内、吸入、眼内、口腔或局部施用。当B细胞攻击性地与自身反应时,病理学潜能达到极限。因此,在患有自身免疫疾病或免疫介导的炎性疾病(IMID)的患者中,B细胞去除被视为一种吸引人的疗法并不令人惊讶。

自然杀伤(NK)细胞是大颗粒淋巴细胞,这些细胞属于先天免疫系统,因为不同于适应性或抗原特异性免疫系统的T淋巴细胞或B淋巴细胞,NK细胞不会对T细胞受体或免疫球蛋白基因的种系构型进行重排。NK细胞被表征为既具有细胞毒性功能也具有产细胞因子的效应子功能的淋巴细胞谱系。NK细胞基于对NK细胞谱系相对特异性的激活受体和抑制性受体而完成对细胞的选择性裂解。激活受体(诸如NKG2D)识别在转化的或受感染的细胞上表达的天然应激信号配体或病原体来源的配体。相比之下,CD94-NKG2A复合体的抑制性受体即KIR家族(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)自身结合,但不结合同种异体MHCI(主要组织相容性复合物I)。KIR受体是高度多态性的,在NK细胞之中不均匀地表达,并且在NK细胞自身耐受性方面具有重要作用。在许可(licensing)过程中,NK细胞在发育期间在发生抑制性受体与自身MHC之间的生产性相互作用之后获得功能性。被许可的NK细胞表达若干可能的抑制性受体等位基因中的至少一种。因此,NK细胞之中的MHC识别是多样化的,以使得至少一个NK细胞亚群将响应任何单个MHCI类分子的下调。当激活NK细胞效应子功能就绪时,会分泌IFN-γ,并增强颗粒酶和穿孔素释放。NK细胞还表达Fcγ受体,这些受体识别若干IgG亚类,以介导抗体依赖性细胞毒性。这些受体及其在NK细胞监测和细胞溶解中的作用已得到充分研究,并与NK细胞的身份密切相关。在进行流式细胞术时,所谓的CD56和CD56可被区分出来哪个表达或不表达FcγRIII(CD16)。技术人员熟知基于“设门(gating)”的流式细胞术结果的判读。

因此,可限定4个主要的亚群,它们是:

CD16+/CD56

CD16+/CD56

CD16-/CD56

CD16-/CD56

NK细胞是宿主防御的重要部分。但是,如果被异常调节,例如由于疾病导致或在疾病过程中被异常调节,它们可引导自身攻击“自身结构”,而导致严重的病理生理后果,比如攻击器官结构以及外周和脑中的少突细胞。虽然导致此类自身攻击的机制尚不完全清楚,但需要重新获得对这些细胞的控制并将它们的杀伤能力降低到生理上合理的水平。因为杀伤效率与效应分子的脱颗粒和释放紧密相关,因此目标是控制这种脱颗粒作用以降低损害。

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