[发明专利]用于输注短暂植入的同种异体淋巴细胞的选定群体来治疗癌症的方法和组合物

说明书

发明背景

发明领域

本发明大体上涉及免疫学，并且更具体地说，涉及用于治疗癌症的方法和含有同种异体淋巴细胞的组合物。

背景信息

宿主的免疫系统提供迅速并特异性地发动针对致病微生物的保护性反应并且还促成恶性肿瘤的排斥的手段。免疫反应大体上描述为包括体液反应，其中对于抗原具有特异性的抗体由分化的B淋巴细胞产生，和细胞介导的反应，其中各种类型T淋巴细胞通过各种机制来消除抗原。举例来说，能够识别特异性抗原的CD4(也称为CD4+)辅助T细胞可通过释放可溶性介体如细胞因子来募集免疫系统的其他细胞参与免疫反应而作出反应。CD8(也称为CD8+)细胞毒性T细胞也能够识别特异性抗原并且可结合并破坏或摧毁携带抗原的细胞或颗粒。具体地说，包括细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应在内的细胞介导免疫反应对于消除肿瘤细胞和由微生物如病毒、细菌或寄生虫感染的细胞可为至关重要的。

癌症包括广泛范围的疾病并且在世界范围内影响大约四分之一的个体。CTL反应是有效癌症疫苗的关键特征；有效CD4T细胞辅助也可能在生成性CD8T细胞活化中发挥关键作用，因而提供临床益处。

关于微生物感染，疟疾、结核病、HIV-AIDS和其它病毒感染如单纯性疱疹病毒(HSV)感染(在世界范围内，生殖器溃疡的主要病因)持续造成全球性健康问题。HSV-2发病率在世界各地以惊人的速度增加。在美国，总HSV-2血清发病率超过20％，并且在发展中国家中，HSV-2发病率估计在30％与50％之间。除了HSV-2感染在成人中的深重负担以外，新生儿HSV-2感染的发病率也在不断增加。甚至在治疗时，由HSV-2感染引起的新生儿脑炎具有>15％的死亡率，并且HSV-2感染婴幼儿之中的神经系统发病率也占存活病例中的30％至50％。与HSV-2流行病同时出现的十分明显的现实是，HSV-2感染大大增加HIV-1获得和传播的风险。来自非洲的数据表明HSV-2感染可增加HIV传播的风险多达7倍并且多达一半的新获得HIV病例直接归因于HSV-2感染。总体上，在HSV-2感染个体中，HIV获得的相对风险增加超过2倍。

新出现的证据暗示在对于由癌症独特表达的抗原具有特异性的淋巴细胞中，癌症诱导无反应状态。然而，此无反应状态应能够逆转。一些人肿瘤由CD8+T细胞浸润，并且CD8+T细胞浸润程度经常与不存在转移和存活提高相关。然而，这些CD8+T细胞可能因肿瘤特异性CD4+T细胞的功能迟滞而不能消除癌症。

发明概述

本发明基于以下重大发现：输注含有CD4+T细胞的同种异体淋巴细胞可破坏宿主抗肿瘤CD8+T细胞的耐受性，即使供体细胞不长期植入接受者中也是如此。在同种异体细胞输注之前施用化学疗法可通过促进转移淋巴细胞的稳态扩增，且/或通过耗竭宿主调控性T细胞和髓源性抑制细胞来增进短暂植入淋巴细胞的抗肿瘤效应。针对癌症的免疫反应受到患者CD4+T细胞的功能缺陷所阻碍。输注同种异体淋巴细胞可提供用于内源性的肿瘤反应性CD8+T细胞的CD4+T细胞辅助的外部来源。由供体淋巴细胞输注引起的CD8+T细胞的耗竭减少持续植入和移植物抗宿主疾病的风险。从输注群体中去除调控 性T细胞可增进非调控性T细胞为抗肿瘤免疫力的内源性效应物提供辅助的能力。

同种异体T细胞疗法通常在同种异体干细胞移植的情况下给予，其中患者接收高度免疫抑制调节，随后输注含有未经选择的成熟T细胞群体的干细胞移植物。alloSCT的目标是获得供体细胞的持续植入并且伴有移植物抗宿主疾病引起的死亡风险。在本文描述的治疗中，移植物经过工程改造以将持续供体细胞植入的可能性减少到最低限度，并且抗肿瘤效应T细胞从宿主获得。因此，此疗法需要在短暂供体细胞植入期间宿主和供体淋巴细胞的独特配合。

这是可应用于任何人类或动物癌症的治疗。本发明的变化包括：1)在输注同种异体淋巴细胞之前给予的化疗方案的变化(可包括环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、达沙替尼、其组合；2)供体淋巴细胞来源的变化(可来自相关或不相关的供体，可包括I类或II类HLA基因座处的限定错配；3)对于输注所选择的细胞类型的变化，如耗竭CD4+CD25+调控性T细胞、耗竭CD8+T细胞。供体可在淋巴细胞输注之前针对限定抗原进行免疫或可离体用细胞因子极化以富集I型(产生IFN-γ)或17型(产生IL-17)T细胞。