[发明专利]含有大麻素的颗粒物及其制备方法和含有该颗粒物的口服给药单元

说明书

技术领域

本发明涉及含有乳糖粒子和结合组分(binding component)的颗粒物，该结合组分含有大麻素(Cannabinoid)和蔗糖脂肪酸单酯。这些颗粒物尤其适合在意在用于经口服给药的药剂单元中使用。本发明还提供了一种制备该颗粒物的方法。

背景技术

经口服的药物物质的生物利用度取决于该药物活性物质从肠道内环境中穿过肠粘膜的吸收程度。通常疏水性的药物物质难以从肠道内环境中吸收，主要是因为这些药物物质在水中的溶解度和/或分散性较低。

此外，所述经口服的药物物质的生物利用度极大的取决于它们对所谓的首过效应(first pass effect)的敏感性。从肠道吸收的物质，在遍布全身的分布前，必须先通过可能将它们直接代谢的肝脏。这种首过效应取决于物质。对于大麻素来说，在首过过程中从血流中除去超过90％的摄入剂量的实例是已知的。

由此，大麻素的摄取(ingestion)或经口服通常导致较差的生物利用度。

因此，多年来在发展用于大麻素的透粘膜给药(transmucosal administration)的药物递送体系上，尤其是口腔的(buccal)和舌下(sublingual)给药上，付出了大量的努力。

对于透粘膜给药来说，较为重要的是，这些物质从递送体系中快速地释放进入覆盖于粘膜表面的水环境中从而使其可以穿过该粘膜以被吸收。尤其是对于水溶性或水分散性差的药物活性物质来说，主要的挑战就是制定递送系统，该递送系统将会实现在粘膜周围的液体中快速释放药物活性物质从而使得该药物活性物质能够被该粘膜有效地吸收。

WO 2008/033024 A2描述了水不溶的药物活性物质的舌下、口腔或口服给药的给药单元。其实施例1描述了利用干法造粒工艺制备含有重量比为1：15的Δ-9-四氢大麻酚(Δ-9-tetrahydrocannabinol)和蔗糖单月桂酸酯的单相微粒(monophasic microgranulate)。该专利申请的实施例3描述了用于直接压制的片剂粉末(使用了50g从实施例1中获得的微粒和17g的含有5g乳糖的其他组分)的制备过程，且压制得到总重量为60mg的7mm片剂。但是该申请并没有公开经口服给药。

WO 02/064109 A2描述了一种用于通过粘膜表面给予亲脂药剂的药物制剂，该制剂含有至少一种亲脂药剂和至少一种自乳化剂，其中该制剂，通过水合作用(upon hydration)，形成含有亲脂药剂的乳剂从而能够附着到粘膜表面并对该药剂的释放进行控制。还描述了凝胶剂(gel)或压制片(compressed tablet)形式的药物制剂以使得亲脂药剂可以通过舌下和/或口腔粘膜给药，其中该片剂或凝胶剂，通过与唾液接触，形成含有亲脂药剂的乳液而可逆地附着到舌下和/或口腔粘膜。该专利申请的实施例6描述了用于口腔或舌下给药的片剂的制备过程，通过在乙醇中溶解单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚和THC，将该乙醇溶液喷到由乳糖和可溶性淀粉组成的粉末混合物上，蒸发掉乙醇，在所得颗粒物上撒上滑石粉并压制为重量为101mg的目标片剂。WO 02/064109 A2针对的是通过舌下和/或口腔粘膜的吸收，因为其规定了该药剂通过口服，即通过摄取，受到所谓的首过效应的影响将会相当大程度地限制该药物物质的生物利用度。

WO 2005/004848 A1涉及含有他克莫司(tacrolimus)和具有的亲水亲脂平衡(hydrophile lipophile balance，HLB)值高于或约等于7的固体表面活性剂的固体分散体。其实施例19描述了他克莫司的固体分散体的制备过程。将他克莫司(30g)溶解于乙醇(100ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物中。并在所得的溶液中，将蔗糖脂肪酸酯(HLB＝9，90g)作为药物载体分散。将该溶液喷到经流化床造粒机(fluid bed granulator)中液化的乳糖(300g)上，然后干燥。

尽管在开发合适的口腔或舌下透粘膜递送体系上进行了诸多尝试，经口服给药仍然被认为是更为方便的给药方式。

因此本发明的一个目的在于提供具有改善的生物利用度的的大麻素的经口服递送的口服给药单元。

发明内容