[发明专利]制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法。

背景技术

恩替卡韦由下式1的[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮表示，并且由于其对动物和人类的抗病毒活性而作为慢性乙型肝炎的治疗剂被广泛知晓。

[式1]

恩替卡韦作为乙型肝炎的治疗剂的用途公开在美国专利第5206244号中，其中描述了用于口服或肠胃外给药的有效抗病毒剂量可能为约1.0-50mg/kg体重，并且所期望的剂量可以每天以适当的间隔给药若干次。

相应地，韩国专利第10-0757155号公开了可用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合物和其制备方法，所述制备方法通过含有低剂量的恩替卡韦来实现，所述低剂量的恩替卡韦没有高剂量方案可能导致的不希望的副作用。

然而，上文提到的韩国专利公开了当通过简单地混合活性成分和赋形剂制备含有约10mg或更小的量的恩替卡韦的药物组合物(特别是片剂和胶囊剂)时，所制备的此类组合物不能具有良好的含量均一性，并且传统的造粒方法不适于制备在低剂量下具有活性的产品。

因此，根据上述韩国专利，所述组合物是通过将恩替卡韦溶解在溶剂中并将溶液喷雾涂覆到赋形剂的表面上来配制。详细地说，上述韩国专利公开了制备低剂量恩替卡韦制剂(如图1所示意性地显示的)的方法，所述方法包括以下步骤：(1)溶解恩替卡韦，(2)涂覆到赋形剂的表面上(结合)，(3)干燥，(4)造粒，(5)后混合，(6)压缩，和(7)包衣过程。

然而，上述制备工艺包括几个步骤，因此，它非常复杂并且需要额外的设备，就时间和成本而言，这是不利的。此外，所述制备工艺的缺点在于，需要调节用作溶剂的水的pH值，以使水难溶性的恩替卡韦溶解。

因此，需要开发通过简单的工艺制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法，所述制剂具有与现有技术制剂相当的优良的含量均一性。

同时，常规的压缩成型方法一般可以分为直接压缩和造粒压缩。

在这些方法中，直接压缩(DC)是直接压缩通过将作为活性成分的晶体或粉末与例如稀释剂、粘合剂、崩解剂等的添加剂混合而制备的均匀干燥混合物的方法，并且其优点在于，它是最简单的制备固体口服制剂的方法，它不需要额外的设备。

相比之下，造粒压缩是如下所述的方法：通过将活性物质与药物添加剂混合来制备颗粒，然后压缩混合物，并且通常在不容易确保混合均一性时或在药物组合物具有差流动性或低粘合性时使用。造粒压缩可分为干法造粒和湿法造粒。干法造粒是如下所述的方法：研磨和粒化通过干法造粒形成的块和片状材料，并将粒状材料与润滑剂混合，然后压缩。湿法造粒是如下所述的方法：向活性剂添加稀释剂、崩解剂等，通过向混合物中添加粘合溶液形成颗粒，干燥所述颗粒，并使用造粒机使颗粒的大小恒定，然后压缩。然而，湿法造粒压缩是最复杂的工艺，其产率低并且需要最多的时间和成本，但在低剂量恩替卡韦制剂的情况下被用来确保良好的含量均一性，如在韩国专利第10-0757155号中所公开的。

因此，本申请发明人发明了制备用于口服给药的含有低剂量恩替卡韦的制剂的方法，所述方法可以在使用上述直接压缩或干法造粒压缩的情况下解决含量均一性的问题并且具有与现有技术制剂相当的药理活性。

发明内容

【技术问题】

本发明的目的是提供通过简化的工艺制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法，所述制剂在经济上优于通过常规方法制备的其它制剂。

本发明的另一个目的是提供制备具有优良的含量均一性的用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法。

【技术方案】

本发明提供制备用于口服给药的恩替卡韦制剂的方法，所述方法包括以下步骤：(A)将恩替卡韦微粉化到1-60μm的粒径；(B)将微粉化的恩替卡韦和药物添加剂混合，以形成药物组合物；和(C)通过直接压缩或干法造粒压缩将所述药物组合物压缩成型。

优选的是，所述微粉化的恩替卡韦的粒径为1-10μm。

所述药物添加剂可包括稀释剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。特别地，在步骤(B)中，可将0.01-10重量％的微粉化的恩替卡韦与65-95重量％的稀释剂、1-10重量％的粘合剂、1-10重量％的崩解剂和0.1-5重量％的润滑剂混合。

所述稀释剂可以选自乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、硅酸酐、磷酸钙、糊精、葡萄糖、葡聚糖、甘露醇、麦芽糖、山梨醇、蔗糖以及它们的混合物，优选乳糖、硅化微晶纤维素或它们的混合物。