[发明专利]包含至少一种透明质酸及至少一种蔗糖八硫酸酯水溶性盐的在水性介质中的组合物

说明书

背景技术

透明质酸在美容领域中已被使用超过15年，其中其已被证明是无害且有效的。目前，基于源自生物发酵的交联透明质酸的凝胶是美容填充凝胶市场中或作为填充剂最广泛使用的产品。的确，在美容领域中，非再吸收性植入物使用得越来越少并且基于其他多糖的凝胶已被摒弃，因为副作用或因为其动物源性，导致病毒污染的风险。

源自生物发酵的透明质酸在例如填充皱纹(comblement de rides)、粘弹性补充(viscosupplémentation)、眼科治疗或尿失禁治疗等领域中的使用全部得到更加地认可与青睐，这是因为其天然存在于人体中，特别是天然存在于真皮、滑液和角膜中，使得由于副作用导致的风险降至最低。

尽管如此，归因于透明质酸天然存在于人体中的事实，存在能分解透明质酸的内源性酶，例如透明质酸酶。这种分解作用阐述于Locono等，J.Ped.Surg.，1988年，第4期，第33卷，第564-567页中，其涉及伤口愈合。透明质酸酶是一种通过催化透明质酸水解以得到透明质酸的低聚糖而分解透明质酸的酶。这种分解具有降低透明质酸粘性的效果。这种粘性降低无可挽回地导致在填充皱纹或粘弹性补充领域的期望效果随时间降低，导致缩短了每次注射间隔的时间以恢复其效果，容易导致患者的不适或疼痛。

解决该问题的第一种解决方案可以是用其他多糖替代透明质酸，所述多糖对透明质酸酶较不敏感且天然存在于人体中。

在胞外基质(ECM)的组分多糖中，硫酸软骨素、硫酸皮肤素及硫酸角质素可为有利的。

这是因为它们与透明质酸一起部分造成皮肤的保湿与柔顺，并且它们天然存在于真皮中使得能够预见其对于作为填充皱纹的产品、对于补水或对于粘弹性补充的优异的耐受性和有效性。

令人遗憾的是，硫酸软骨素是动物源性的，迄今为止，通过生物发酵途径合成硫酸软骨素的任何尝试均不可生产出适应于工业开发的量。这同样适用于硫酸皮肤素及硫酸角质素，其仅可在工业上作为动物来源产品而获得。

目标在于减少通过透明质酸酶对透明质酸分解的另一种解决方案是提供包含与透明质酸组合的具备透明质酸酶抑制性能的化合物的组合物。

在文献中已知硫酸酯基团的抗氧化及抗自由基性质，以及高保湿能力和抗透明质酸酶活性。

关于硫酸酯基团的抗氧化及抗自由基性质，它们保护糖胺聚糖(GAG)免受活性氧物质的解聚，如Moseley R等在Biochim.Biophys.Acta.，(1995)，1244(2-3)，第245-52页中所述的。

关于硫酸酯基团的高保湿能力，例如R.Servaty等在International Journal of Biological Macromolecules，(2001)，28，第121-127页中证明：相比于透明质酸，硫酸软骨素所具有更强的水分子吸收能力是由于存在硫酸软骨素所具有的硫酸酯基团所导致。

关于硫酸酯基团的抗透明质酸酶活性，已知硫酸化多糖、更特别是全部O-硫酸化糖胺聚糖具有高的抗透明质酸酶活性，这例如从T.Toida等，Archives of Biochemistry and Biophysics，1999年，第370(2)期，第176-182页中可知。该出版物中所述的全部O-硫酸化糖胺聚糖为硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸肝素及硫酸化透明质酸。所获得的结果显示：所有的全部O-硫酸化糖胺聚糖都以剂量依赖性的方式抑制透明质酸酶，并且在已测试的全部O-硫酸化糖胺聚糖中，全部O-硫酸化透明质酸是最佳的透明质酸酶抑制剂。全部O-硫酸化透明质酸的缺点是其不能交联。

尽管如此，在美容领域中，超过80％的组合物基于交联透明质酸；因此，不可能开发基于非交联透明质酸的填充剂产品。

可以设想将少量的动物源性硫酸化多糖并入基于透明质酸的组合物中；例如，Hermida名下的专利申请WO 03/041724描述了基于透明质酸钠及硫酸软骨素的混合物的无菌注射组合物意在用于关节内用途。

同样，在Marcum名下的专利申请WO 2004/034980中，描述了基于透明质酸、硫酸软骨素及N-乙酰葡糖胺的注射组合物，其用于通过关节内注射进行软骨再生。

这种组合物的缺点仍然是硫酸软骨素的动物源性。