[发明专利]治疗HCV感染的治疗剂组合

说明书

技术领域

本发明涉及治疗疾病病症的组合物和方法，所述疾病病症例如丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。

发明背景

在美国，丙型肝炎病毒(HCV)感染是最常见的慢性血源性感染。尽管新感染的数量有所减少，但慢性感染负担沉重，疾病控制中心(Centers for Disease Control)估计美国被感染人群有390万(1.8％)。慢性肝病是美国成人中的第十大死因，每年造成约25,000例死亡，或约占所有死亡的1％。研究表明40％的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8,000-10,000例死亡。HCV相关末期肝病是成人肝移植最频发的病症。

慢性丙肝的抗病毒疗法在最近十年快速发展，治疗功效显著改善。尽管如此，即使采用聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林的标准健康(SOC)联合治疗，仍有40％-50％患者治疗失败，即，是无反应者或复发者。这些患者目前没有有效的替代治疗。具体地，肝活检有晚期纤维化或肝硬化的患者具有发展晚期肝病并发症的显著风险，所述并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝衰竭，并且肝细胞癌的风险显著升高。

慢性HCV感染的高患病率由于今后的慢性肝病负担而在美国具有重要的公众健康意义。国家健康与营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES III)所得数据表明从1960年代后期到1980年代早期，新HCV感染率有大量增加，特别是在20-40岁人群中。据估计，从1990到2015年，具有长期HCV感染达20年或更久的人将增至四倍以上，从750,000到逾300万。被感染30或40年的人数的比例增加会更高。由于HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间有关，感染超过20年的人肝硬化的风险持续升高，这可能导致1965-1985年间感染的患者中肝硬化相关发病率和致死率显著增加。

HCV是黄病毒家族中的正链RNA包膜病毒。单链HCV RNA基因组长约9500个核苷酸，具有编码约3000氨基酸的单一大多聚蛋白的单一开放阅读框架(ORF)。在被感染细胞中，该多聚蛋白被细胞和病毒蛋白酶在多个位点切割产生该病毒的结构和非结构(NS)蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、和NS5B)。

发明概述

本发明的一个方面涉及组合物，包含第一化合物或其药学上可接受的盐或前药，第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，和第三化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述第一化合物是(化合物1)，所述第二化合物是(化合物2)，所述第三化合物是(化合物3)。

本发明的另一方面涉及组合物，包含化合物1、化合物2和化合物3，或它们药学上可接受的盐或前药，其中所述组合物还包含一种或多种治疗剂。在一个实施方式中，所述一种或多种治疗剂是利巴韦林和利托那韦。

在本发明一个实施方式中所述第一化合物的前药可以是β-D-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的二异丁酯前药

(化合物1a)。

在另一实施方式中，所述第二化合物的盐可为1S,4R,6S,14S,18R)-4-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔-丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰氨基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯的钠盐(化合物2a)。

本发明的另一方面涉及组合物，包含化合物1a、化合物2a和化合物3，或化合物3的药学上可接受的盐或前药，其中所述组合物还包含一种或多种治疗剂为利巴韦林和利托那韦。

本发明的另一方面涉及所述组合物用于改善或治疗患者群体中的疾病病症，和/或制备用于改善或治疗所述疾病病症的药物的用途。例如，所述疾病病症可选自丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。在一个实施方式中，本发明涉及组合物的应用，所述组合物含化合物1、化合物2和化合物3，或它们药学上可接受的盐或前药，所述应用用于改善或治疗丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。