[发明专利]用于口服施用的加载有多肽的聚(辛基氰基丙烯酸酯)纳米颗粒

说明书

发明背景

绝大多数生物药物，特别是蛋白质和肽治疗物，是通过胃肠外路径例如通过静脉内或皮下注射施用的。这些施用路径可以经常是不方便且疼痛的，这降低了患者依从性，特别是当需要每日多次注射时。它们还可以是昂贵的(例如经由静脉内输注的施用需要访视到医疗中心)。

口服施用生物药物将克服这些中的许多缺点，但具有其自身的挑战。这类分子通常不是口服生物可用的，因为蛋白质和肽在胃肠的富含蛋白酶的环境中受到蛋白水解降解。其他障碍包括：分子在胃肠(GI)管道区域中遇到的酸性条件中的稳定性；药物进入GI管道和到达其靶物之间的时间延迟，以及在需要系统性暴露的蛋白质或肽治疗剂的情况中，药物跨越生物膜如肠粘膜的通透性(Goldberg和Gomez-Orellana,Nat Rev Drug Discov(2003)2(4):289-295)。出于这些原因，除了罕见的11个氨基酸的环肽环孢菌素(cyclosporin)外，市场上目前没有口服投递的生物药物。环孢菌素不是一种代表性肽，因为它是水不溶性的，环肽，非核糖体肽，且含有单个D-氨基酸(自然界中很少遇到)。

为了保护活性蛋白质或肽并允许其经由肠壁吸收，需要一种成熟的药物投递方法来避开代谢过程和保留完整且功能性的生物药物(Hamman J.H.,EnslinG.M.,Kotz A.F.(2005),Oral Delivery of Peptide Drugs,Biodrugs 165-177)。

正在对颗粒载体如微球体、脂质体和各种纳米颗粒探索用于口服投递生物药物。然而，这类技术由于其大小、在胃/GI道内的不稳定性和低药物加载而可能不适用于口服投递。

代谢性疾病和病症如肥胖正在增加。肥胖是一个正在形成的全球性问题，其不仅影响发达国家的人群，而且现在在低收入和中等收入国家正变得越来越流行。治疗肥胖和肥胖相关疾病的全球支出和饮食营养物的提供不断增加(World Health Organisation(2011),Obesity and overweight,Factsheet no.311(2011年3月更新)；James P.T.,Leach R.,Kalamara E.,Shayeghi M.(2001),Worldwide Obesity Epidemic,Obesity Research 9(4):228S-233S)。肥胖的治疗选择是有限的，且主要限于手术干预，从而临床上明显需要鉴定可行的基于药物的治疗选项。艾塞那肽-4(Exendin-4)，一种比天然GLP-1具有更大效力的非人肠降血糖素(incretin)模拟物，目前得到许可(BYETTA^(TM),BYDUREON^(TM))用于治疗2型糖尿病，并且在大量用于治疗肥胖的临床试验中进行研究。然而，几乎所有的已知处于开发中的后期代谢性肽如艾塞那肽-4都需要注射。

发明概述

提供了一种包含生物学活性多肽的纳米颗粒，特别是用于口服施用，其中所述纳米颗粒包含聚(辛基氰基丙烯酸酯)，亦称为POCA。

还提供了包含本公开的纳米颗粒的纳米颗粒群体，其中按数量计至少90％的纳米颗粒具有10nm至200nm以内的流体力学直径，如通过动态光散射技术测量的。

本公开进一步提供一种生成纳米颗粒的方法，包括以下步骤：a)将辛基氰基丙烯酸酯(OCA)溶解于有机溶剂中以形成单体溶液；

b)将来自步骤(a)的所述单体溶液添加到酸性水溶液以形成水相中的有机液滴乳液；并同时或连续地

c)将生物学活性多肽的水溶液添加到来自步骤(b)的所述乳液中并允许所述单体的聚合；和

d)允许所述有机相蒸发，由此获得含有所述多肽的聚(辛基丙烯酸酯)(POCA)纳米颗粒的水性悬液。

还提供了包含本公开的纳米颗粒的药物组合物。

进一步提供了包含代谢性肽的本公开纳米颗粒用于治疗以下任一种或多种代谢性疾病的用途：与升高的葡萄糖水平有关的病症、糖尿病(1或2型或妊娠期)、代谢综合征、高血糖症、葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance)、beta细胞缺陷和以暴食为特征或与暴食有关的疾病如肥胖。

还提供一种治疗患有以下任一种或多种代谢性疾病的受试者的方法：与升高的葡萄糖水平有关的病症、糖尿病(1或2型或妊娠期)、代谢综合征、高血糖症、葡萄糖耐量受损、beta细胞缺陷和以暴食为特征或与暴食有关的疾病如肥胖，其通过施用治疗有效量的根据本公开的纳米颗粒进行。

附图简述