[发明专利]用于治疗病毒感染的方法和组合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于抑制病毒复制和治疗病毒感染、疾病和紊乱的组合物和方法，包括具有抗病毒活性的青蒿素(artemisinin)衍生物的使用。

发明背景

化合物青蒿素，也被称作青蒿素(III)(qinghaosu(III))，是黄花蒿(Artemisia annua)中存在的四环的1,2,4-三噁烷并且在授予McChesney等人的美国专利4,920,147中被描述。如在授予Scheiwe的美国专利6,306,896所描述的，青蒿素及其衍生物二氢青蒿素(DHA)(IV)、青蒿素甲醚(artemether)(V)和青蒿琥酯(artesunate)(VI)(图1)已被首先用于治疗疟疾。

对青蒿素及其合成衍生物的化学研究指出，不稳定性的原因是青蒿素中或其衍生的二氢青蒿素中的三噁烷部分容易开环。开环提供了易于还原的游离过氧化氢。该基团的除去确保了药物活性的破坏，还原产物被转化成脱氧代谢产物(desoxo metabolites)。为了使开环不太容易，C-10处的氧原子可以要么被除去以提供10-脱氧二氢青蒿素，要么被其它基团取代。这为通常作为10-脱氧青蒿素衍生物的所谓的“第二代”化合物提供了基础。另外，也已制备出在C-9处具有多种取代基的青蒿素的衍生物。

已生产出其中C-10处的氧原子被胺基取代的青蒿素衍生物。例如，Yang等人(Biorg.Med.Chem.Lett.,1995,5,1791-1794)合成了十种其中C-10处的氧原子被–NHAr取代的新的青蒿素衍生物，其中Ar代表苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羧基苯基或4-羧基苯基。针对伯氏疟原虫(Plasmodium berohei)的K173株测试这些化合物的体内活性并且发现是有活性的。

美国专利6,984,640和美国专利申请2005/0119232公开了某些C-10取代的青蒿素衍生物，这些C-10取代的青蒿素衍生物被公开为在治疗由下列寄生虫感染引起的疾病中是有效的：分别引起疟疾、新孢子虫病和球虫病的疟原虫属(Plasmodium)、新孢子虫属(Neospora)或艾美球虫属(Eimeria)、特别是恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、犬新孢子虫(Neospora caninum)和柔嫩艾美球虫(Eimeria tenella)。所公开的化合物是通式I的化合物：

或其盐，其中Y代表卤素原子、任选地取代的环烷基、芳基、C-连接的杂芳基或杂环烷基或基团-NR¹R²；其中R¹代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基或炔基；R²代表任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者R¹和R²以及中间的氮原子一起代表任选地取代的杂环基团或衍生自任选地取代的氨基酸酯的氨基；用于治疗和/或预防由寄生虫感染引起的疾病。

青蒿素衍生物、青蒿酮且特别是artemiside已被Dunay等人(Antimicrob Agents Chemother.2009,53(10),4450-4456)示出表现出对刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)的增强的抑制，且被Guo等人(Antimicrob Agents Chemother.2012,56(1),163-173)示出对恶性疟原虫具有显著效果。青蒿酮不同于目前使用的临床青蒿素，因为它在临床前的体外和体内筛查中未引起神经毒性。在耐受性中试试验(pilot tolerability test)中，用50mg/kg的青蒿酮处理雄性大鼠14天与对照相比无效果。涉及人类内皮细胞的增殖和新血管的生成的研究指出，青蒿酮相比二氢青蒿素抗血管生成性明显较低，表明在妊娠期间使用青蒿酮可能是安全的(D’Alessandro等人，Toxicology,2007,241,66-74)。包含尿素衍生物RW177的更新的极性衍生物已被示出针对疟疾寄生虫具有亚纳摩尔(sub-nanomolar)活性(衍生物的结构参见图1)。

本发明的一个发明人的美国专利6,649,647公开了含有三噁烷部分的、具有细胞毒性活性和抗肿瘤活性的化合物，特别是某些青蒿素衍生物；以及它们在肿瘤治疗中的用途。这些化合物的一些包含能够与核酸结合的配体和含有能够充当自由基来源的三噁烷部分的基团，该自由基能够与核酸进行化学相互作用。还提供了用于制备此类化合物和含有此类化合物的药物组合物的方法。