[发明专利]用于治疗具有腹泻的肠易激综合征的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2012年4月23日递交的美国临时申请第61/637082号和2012年10月26日递交的美国临时申请第61/718924号的权益，它们的公开内容通过引用而全部结合到本文中。

技术领域

本发明涉及用于治疗具有腹泻的肠易激综合征(irritable bowel syndrome with diarrhea)的方法。

背景

肠易激综合征(IBS)为胃肠(GI)道的功能性肠病，其特征在于伴随肠功能改变、腹泻、便秘或二者组合的复发性腹痛和不适，通常超过数月或数年。IBS的原因未知。在美国已报导约15%的成人诊断为肠易激综合征，并且IBS的症状是造成每年超过350万人看医生的原因。研究表明，肠易激综合征为最常见的功能性GI疾病之一，并且为向初级保健医生或胃肠病学家咨询的最常见原因之一。尽管IBS显示对健康相关的生活质量具有显著的负面影响，但是仅有30%具有IBS症状的人寻求医疗。发现肠易激综合征主要在女性，与男性相比较比率为2:1。存在几种IBS亚型。

· IBS-D：腹泻为主

· IBS-C：便秘为主

· IBS-A或IBS-M：在便秘和腹泻之间交替或混合的

· IBS-U：未分型的肠易激综合征(既不腹泻也不便秘)

IBS患者可能会经受腹泻、便秘、腹痛、腹胀、过度胃肠气胀、腹胀、不断想排便、去厕所的紧迫性、失禁、不完全排空的感觉、紧张排便、硬/块状粪便或者甚至根本不能排大便中的多种症状('http:// www.ibsgroup.org'和Gastroenterology 2006, 130: 1480-1491，这些参考文献的内容通过引用结合到本文中)。

脂肪酸衍生物为有机羧酸类的成员，其包含在人或其它哺乳动物的组织或器官中，并且呈现宽范围的生理活性。在自然界发现的一些脂肪酸衍生物通常具有如在以下式(A)中显示的前列腺烷酸骨架：

另一方面，一些合成的前列腺素(PG)类似物具有修饰的骨架。主要的PGs根据5元环部分的结构分类为PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，并且根据碳链部分的不饱和键的数目和位置进一步分类为以下3种类型：

下标1：13,14-不饱和-15-OH

下标2：5,6-和13,14-二不饱和-15-OH

下标3：5,6-、13,14-和17,18-三不饱和-15-OH。

此外，PGFs根据9-位羟基的构型分类为α型(羟基为α-构型)和β型(羟基为β-构型)。

已知PGs具有多种药理和生理活性，例如血管舒张、诱导炎症、血小板聚集、刺激子宫肌肉、刺激肠道肌肉、抗溃疡作用等。

前列酮类(Prostones)，在前列腺烷酸骨架的15位具有氧代基(15-酮型)和在13与14位之间具有单键及在15位具有氧代基(13,14-二氢-15-酮型)，为被称为在主要PGs的代谢期间经酶的作用自然产生的物质的脂肪酸衍生物，并具有一些治疗作用。前列酮类已被公开于USP No. 5073569、5534547、5225439、5166174、5428062、5380709、5886034、6265440、5106869、5221763、5591887、5770759和5739161中，这些参考文献的内容通过引用结合到本文中。

Ueno等的美国专利第5317032号描述了前列腺素类似物泻药，包括存在双环互变异构体，和Ueno的美国专利第6414016号和8071613号描述了作为抗便秘药物具有显著活性的双环互变异构体。用一个或多个卤素原子取代的双环互变异构体可以小剂量用于缓解便秘。在C-16位，尤其是氟原子，可以小剂量用于缓解便秘。

Ueno等的美国专利第7064148号描述了前列腺素化合物打开和激活氯离子通道，尤其是ClC通道，更具体地讲是ClC-2通道。

Ueno等的美国专利第8097653号描述了用于治疗和预防便秘的卤代前列腺素类似物的具体组合物。

Ueno等的美国专利第7795312号描述了氯离子通道开放剂，尤其是用于治疗腹部不适和治疗功能性胃肠疾病比如肠易激综合征和功能性消化不良的前列腺素化合物。

Ueno的美国专利公布第2006-0063830号描述了使用双环化合物的胃肠疾病长期治疗。

然而，尚不了解脂肪酸衍生物如何对具有腹泻的肠易激综合征起作用。

发明内容