[发明专利]用于治疗水通道蛋白介导的疾病的化合物

说明书

本发明涉及选择性水通道蛋白、例如水通道蛋白‑4或水通道蛋白‑2抑制剂、例如某些苯基苯甲酰胺化合物在预防、治疗和控制水通道蛋白介导的病症中的用途，所述水通道蛋白介导的病症例如水失衡疾病，例如水肿以及低钠血和过量液体潴溜和例如癫痫症、视网膜缺血和与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症和视神经脊髓炎以及偏头痛这样的疾病；本发明还涉及鉴定水通道蛋白抑制剂的新试验方法。

本案的主题涉及2012年5月8日提交的美国临时申请61/644,268、2012 年5月25日提交的美国临时申请61/651,778和2013年3月15日提交的美国临时申请61/799,606，将上述文献各自的内容引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及选择性水通道蛋白、例如水通道蛋白-4或水通道蛋白-2的抑制剂、例如某些苯基苯甲酰胺化合物在预防、治疗和控制下列疾病中的用途：水通道蛋白介导的病症，例如水失衡疾病，例如水肿(特别是例如创伤或缺血性发作后的脑和脊髓水肿，以及与神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病和狼疮性脑炎相关的水肿以及微重力和/或射线照射后水肿以及侵入性中枢神经系统操作后水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激以及视网膜水肿)以及低钠血和过量液体潴溜和例如癫痫症、视网膜缺血和与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症和视神经脊髓炎以及偏头痛这样的疾病，本发明还涉及鉴定水通道蛋白抑制剂的新试验方法。

发明背景

水通道蛋白是作为介导水流进出细胞的分子水通道起作用的细胞膜蛋白。尽管存在一定程度的水被动扩散或渗透通过细胞膜，但是水快速和选择性进出细胞涉及水通道蛋白。这些水通道选择性地引导水分子进出细胞，同时阻断离子和其它溶质通过，由此保护细胞的膜电位。水通道蛋白实际上在所有生命形式中被发现，从细菌到植物，再到动物。在人体中，它们在遍在体内的细胞中被发现。

脑水肿(CE)是中风损害的主要提供者，因为它可以导致颅内压力增加 (ICP)、脑灌注相应减少和可能持久性或致命性的脑损害。水肿也促成CNS 损害，例如外伤性脑和脊髓损伤、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病和狼疮性脑炎。存活最大ICP期限、通常是中风或外伤性脑损伤后3天的患者有可能存活。令人遗憾的是，对于CE仅有少数治疗选择且它们的效能有限。

低钠血的特征在于血清钠水平≤135mM，其为电解质失衡的最常见形式，在全国范围内的医院中报告的发病率为15-20％。相关的液体潴留是心力衰竭(HF)、肝硬化、肾疾病和抗利尿素分泌异常症(SIADH)的症状。各种利尿药用于治疗与HF相关的充血。通过抑制升亨利袢中的Na/K/Cl协同转运蛋白，髓袢利尿剂通过减少来自尿的Na⁺和Cl^-重吸收导致利钠作用。用于低钠血的可选疗法是应用血管加压素受体拮抗剂，其通过AQP2 的加压素诱导的运输抑制水重吸收。令人遗憾的是，髓袢利尿剂和血管加压素受体拮抗剂间接地定向于期望的生理学结果。理想的药物可以直接阻断水重吸收，由此将上游效应器导致的潜在副作用减至最少，而目前并不了解这样的药物。

癫痫症是特征在于复发性癫痫的脑功能障碍。癫痫症因脑活动受到破坏而发生，导致一定程度的暂时性脑功能障碍。癫痫症可以导致不能控制的摇动和意识丧失，而更为常见的是，发生癫痫症的人停止运动或变成不在意所发生的情况。抗惊厥药可以用于治疗癫痫症，然而，抗惊厥药并非对所有具有癫痫症的人有效。