[发明专利]制备3，5‑二取代‑1，2，4‑噁二唑的方法

说明书

技术领域

本文提供制备生物活性3，5-二取代-1，2，4-噁二唑或其盐的方法，所述噁二唑或其盐适用于例如控制线虫。

发明背景

1，2，4-噁二唑并且具体地说3，5-二取代-1，2，4-噁二唑已经展示在药物和农业领域中具有生物活性。举例来说，3，5-二取代-1，2，4-噁二唑公开为疾病抑制和治疗剂(美国专利第6,992,096号)、丙型肝炎的治疗剂(公开第US 2005/0075375 A1号)，并且用于在农业中进行线虫控制(公开第US 2009/0048311 A1号)。

3，5-二取代-1，2，4-噁二唑可以按多种方式制备。一种方法是经由使芳基酰胺肟与酰氯反应来制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑(公开第US 2008/0269236 A1号、美国专利第7,678,922号、公开第US 2008/0113961 A1号、JP 2008120794和Bioorg.Med Chem Lett.19，4410)。另一种用于制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的方法是使苯甲酰胺肟或丙酰胺肟与羧酸或酯反应(WO 2011/141326、WO 2012/012477和WO 2011/085406)。其它到达3，5-二取代1，2，4-噁二唑的路径包括使苯甲酰胺与Weinreb酰胺反应(公开第US 2010/0048648 A1号)和使羟戊卤与腈反应(美国专利第3,211,742号)。

虽然存在用于制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的方法，但可以导致合成效率更高的替代性路径是非常合乎需要的。具体地说，具有较少分离步骤和/或溶剂的合成方法可以是效率更高的并且更廉价的。另外，减少和/或消除固体处理、减少反应时间和/或使用较少反应中间体的方法可以显著减少大规模制造中的资本设备支出。最终，使用较温和的反应条件(例如较低温度)可以防止所要中间体和产物降解，产生较少不需要的副产物和最终最佳产物纯度概况。

对以上任何参考文献的引用不应视为承认所述参考文献是本申请的现有技术。

发明概要

本文提供制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑和其盐的方法。举例来说，本文所述的方法适用于制备式(Ia)或(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑，

其中Ar¹是苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或异噁唑基，其各自可以任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、卤素、酰基、酯和腈；并且Ar²是噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基或苯基，其各自可以任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如氟、氯、CH₃和OCF₃。在一个实施方案中，所述方法包括分别使以下：式(IIa)或(IIb)的N-羟基脒或其互变异构形式，其中Ar¹和Ar²如上文所定义，

分别与式(IIIa)或(IIIb)的酰氯，其中Ar¹和Ar²如上文所定义，

在包含不可与水混溶的有机溶剂和碱水溶液的反应混合物中进行反应，并且所述反应混合物的温度不超过约85℃。

发明详述

本公开涉及改进的制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑和其盐的方法。所述方法的各种实施方案实现了较大制造便利性、较温和反应条件、减少的反应时间循环、较少反应中间体和/或显著减少的资本设备需求。

一般来说，本文所述的方法适用于制备式(Ia)或(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑或其盐，