[发明专利]作为BIR2和/或BIR3抑制剂的氮杂杂环

说明书

技术领域

本发明涉及取代的异二氢吲哚和四氢-异喹啉，其作为SMAC蛋白结合凋亡蛋白的抑制物(IAP)的抑制剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶(caspase)蛋白结合IAP的抑制剂。这些分子用于缓解、治疗或控制癌症，特别是实体瘤。

这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3区域，导致激活或再激活半胱天冬蛋白酶级联反应，由此用于治疗增殖性疾病，包括癌症。

发明背景

癌症是细胞生长失控的疾病，其导致肿瘤局部扩大并可能地向远端转移。癌症细胞生长的一个机理是通过避免凋亡或程序性细胞死亡。凋亡途径的改变已经与癌症细胞耐受标准治疗(例如化疗或辐射)联系起来，并且与癌症发生和进展联系起来。参见，例如E.Dean等人,“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,”Expert Opin.Ther.Targets(2007)11(11):1459-1471。

凋亡细胞死亡的两个基本途径为内部途径和外部途径。内部凋亡途径可以由多种机理启动，所述机理包括细胞应力和药物-诱导的DNA损伤。外部途径可以由趋化因子激活死亡受体启动。任一途径的启动均导致称为半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族激活。一旦被激活，该半胱天冬蛋白酶可以切割多种底物，创造出级联反应事件，进一步导致效应器半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。蛋白的IAP家族可以结合和抑制半胱天冬蛋白酶的活性，因此抑制凋亡。参见，例如Dean，同上，1460。

IAP可以包括最多三个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复(baculoviral IAP repeat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合并抑制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域则结合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(也称为DIABLO)可以阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化的半胱天冬蛋白酶竞争，导致活化的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如S.Wang,“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,”Current Topics in Microbiology and Immunology 348,DOI 10.1007/82_2010_111,pp.89-113。

已经报道肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，释放被IAP抑制的活化的半胱天冬蛋白酶。参见，例如Dean，同上；和M.Gyrd-Hanse等人,“IAPs:From caspase inhibitors to modulators of NF-κB,inflammation and cancer,”Nature Review/Cancer,August 2010,Vol10:561-574。

发明概述

本发明的一个方面为式I的化合物或其药用盐

其中R¹、R²、R³、m、n和q如在本申请中所述。

本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物或其药用盐，以及药用载体或赋形剂。

本发明还涉及缓解、控制或治疗哺乳动物特别是人的癌症的方法，所述癌症包括特别地实体瘤，例如肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、骨癌和前列腺癌，所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其药用盐。

发明详述

定义

除非另作定义，否则本申请使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。

本申请所用以下术语具有以下定义。

“烷基”是指具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在具体的实施方案中，烷基具有1至6个碳原子，且在更具体的实施方案中，烷基具有1至4个碳原子。本申请使用的“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基(C_1-6-烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基(也已知为正丁基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以任选富集氘，例如-CD₃、-CD₂CD₃等。