[发明专利]脑信号蛋白-4D结合分子在促进中风后的神经发生中的用途

说明书

相关申请的相互参引

本申请要求2013年3月15日提交的美国非临时申请No.13/842,523以及2012年5月11日提交的美国临时申请No.61/646,119的优先权，各申请的内容以引证的方式整体纳入本文。

电子方式提交的序列表参引

随本申请提交的以ASCII text文件(文件名：“1843072PC01_SequenceListing.txt”，大小7,562字节；生成日期：2013年5月10日)电子提交的序列表的内容通过引证的方式整体纳入本文。

背景技术

脑信号蛋白4D(SEMA4D)，也称为CD100，是属于脑信号蛋白基因家族的一种跨膜蛋白(例如，SEQ ID NO：1(人)；SEQ ID NO：2(小鼠))。SEMA4D以同型二聚体在细胞表面上表达，但在细胞活化时，SEMA4D可以经由蛋白水解裂解而从细胞表面释放，以产生sSEMA4D，其为该蛋白质的一种可溶形式，也是具有生物活性的。参见Suzuki et al,Nature Rev.Immunol.5:159-167(2003)；Kikutani et al,Nature Immunol.9:17-23(2008)。

SEMA4D以高水平在淋巴器官(包括脾、胸腺和淋巴结)以及非淋巴器官(如脑、心脏、和肾脏)中表达。在淋巴器官中，SEMA4D大量表达于静息T细胞，但仅微弱表达在静息B细胞和抗原呈递细胞(APC)，例如树突细胞(DC)中。但是，其在这些细胞中的表达在通过各种刺激活化后被上调。可溶性SEMA4D从免疫细胞的释放也被细胞活化增加。

SEMA4D与自身免疫性脱髓鞘疾病、如多发性硬化症和某些癌症的进展有关。哺乳动物神经系统从损伤后的崩溃至完全再生是一个重大的临床问题。由于中风或脑部的外伤，以及神经变性疾病如阿尔茨海默氏病所导致的神经损伤的结果，是死亡和残疾的首要原因。虽然SEMA4D通过其受体(如神经丛蛋白-B1)的信号转导对血管生成的作用是已知的，但SEMA4D信号转导对于促进神经再生的作用尚不清楚。因此，仍然需要提供一种方案来解决对于神经再生治疗手段的未满足的医疗需要。

发明内容

本文公开了使用脑信号蛋白-4D结合分子用于促进神经再生的方法。本文给出了证据证明SEMA4D会损害神经细胞再生的能力。根据本文中示例的本发明的方面，提供了促进表现出至少一种中枢神经系统病症症状的患者的神经组织中神经发生的方法，该方法包括向有需要的受试者给药有效量的分离的结合分子，其特异性地结合至和/或抑制脑信号蛋白-4D(SEMA4D)。

根据本文中示例的本发明的方面，提供了一种增加患有中枢神经系统病症人受试者中祖细胞数量的方法，包括向受试者给药有效量的分离的结合分子，其特异性地结合至脑信号蛋白-4D(SEMA4D)，其中与SEMA4D的结合起到增加祖细胞数量的作用。

根据本文中示例的本发明的方面，提供了一种促进表现出至少一种中枢神经系统病症症状的患者中神经组织神经再生的方法，包括向受试者给药有效量的分离的结合分子，其特异性地结合SEMA4D，其中所述结合分子竞争性地抑制选自VX15/2503或67的参比单克隆抗体与SEMA4D的特异性结合。

根据本文中示例的本发明的方面，提供了一种缓解患者的中枢神经系统的疾病或病症(例如中风)的症状的方法，包括向受试者给药有效量的分离的结合分子，其特异性地结合至和/或抑制脑信号蛋白-4D(SEMA4D)，其中与SEMA4D的结合起到缓解所述症状的作用。

附图简要说明

图1：示意性地示出了实施例中描述的大脑中动脉(MCA)阻塞的实验方案。

图2A-2E：示出了在大脑中动脉阻塞(MCAO)后，用同型对照(“对照IgG”，2A和2C)或MAb 67-2(“抗-Sema4D-Ab”，2B和2D)治疗的如2E中所示区域的巢蛋白/Sox2被染色的脑样品中神经干细胞/祖细胞。脑样品在MCAO之后的7天制备。

图3A-3D：示出了用同型对照(“对照IgG”)或MAb 67-2(“抗-SEMA4D”)处理的MCAO小鼠脑组织的(A)RT-PCR的mRNA表达，以及(B)Sox2、(C)巢蛋白和(D)PLP相对于肌动蛋白对照的定量分析。脑组织在MCAO后7天分离。巢蛋白和Sox2是神经干前体细胞的标志物。PLP是髓鞘形成的标志物。