[发明专利]用于肺癌转移的诊断、预后和治疗的方法

说明书

本发明涉及用于在肺癌中转移的诊断或预后的方法，其包括确定在原发肿瘤样品中c‑MAF基因是否出现扩增。同样地，本发明还涉及用于在肺癌中转移的诊断或预后的方法，以及涉及用于确定相对于向其他器官转移而言形成向骨转移的倾向的方法，其包括测定c‑MAF基因的表达水平。最后，本发明涉及c‑MAF的抑制剂作为用于治疗肺癌的治疗性靶标的用途。

参考序列表

与本申请一起电子提交的序列表(“3190002PC01SEQListing.txt”，48,392字节，创建于2013年6月6日)的内容以其全部内容通过引用的方式在此引入本文。

相关申请的交叉参考

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2012年6月6日提交的美国临时专利申请序列号61/656,372的优先权，以其全部内容通过引用的方式在此引入本文。

发明领域

本发明涉及肺癌中转移(特别是骨转移)的诊断或预后，其基于确定在原发肿瘤样品中c-MAF基因是否出现扩增。同样地，本发明还涉及用于肺癌中转移(特别是骨转移)的诊断或预后的方法，以及涉及用于设计在患有肺癌的受试者中的个性化疗法的方法，其包括确定c-MAF基因的表达水平。最后，本发明涉及c-MAF的抑制剂作为用于治疗肺癌转移(特别是骨转移)的治疗性靶标的用途。

发明背景

转移，在不同重要器官中肿瘤细胞和周围的正常组织之间的复杂相互作用引起的一种复杂过程，占在患有实体瘤的患者中的所有癌症死亡的90％。为了更好地解决这一重大威胁生命的问题，必须理解导致原发肿瘤形成转移的分子和细胞机制。转移基因和机制的鉴定对于理解该致命状况(condition)的基础生物学及其对临床实践的意义是至关重要的。以前的工作提供了转移过程复杂性的感觉，但未能解释转移如何并且为何发生，是什么样的机制使得转移是组织特异性的过程，是什么样的事件使得在原发肿瘤去除多年之后休眠的转移变得活化并致命，以及是什么样的介导转移的基因将最终构成有价值的诊断标志物和治疗靶标。

肺骨特异性转移

肺癌是一种特征在于肺组织中不受控制的细胞生长的疾病。如果不进行治疗，这种生长可以在一个称之为转移的过程中扩散至肺之外，进入附近的组织并最终进入身体的其它部分。开始于肺的大多数癌症(称为原发肺癌)是衍生自上皮细胞的癌。在世界范围内，肺癌是男性和女性中癌症相关死亡的最常见的原因，并且导致每年130万人死亡(如2004年的)。最常见的症状是气短、咳嗽(包括咳血)和体重下降。

肺癌由四个主要肺癌类型和多个次要或罕见形式组成。由于临床病理学原因，它们通常被分为小细胞肺癌(SCLC)(也称为燕麦细胞癌)和非小细胞肺癌(NSCLC)的大类。NSCLC进一步被分为三个主要类型，鳞状细胞癌(SCC)、腺癌和大细胞癌。因为大细胞癌可能代表其它类型癌症的较差分化或未分化的形式，它是一个定义模糊的概念，并且用于其诊断的标准千差万别。肺癌最常见的病因是长期接触烟草烟雾。不吸烟者占肺癌病例的15％，并且这些病例通常归因于遗传因素、氡气、石棉和包括二手烟的空气污染的组合。

与许多其它癌症类似，肺癌是由癌基因的活化或肿瘤抑制基因的失活引发的。癌基因是被认为使人们更易患癌症的基因。原癌基因被认为当暴露于特定的致癌物质时变成癌基因。K-ras原癌基因的突变与10－30％的肺腺癌有关。表皮生长因子受体(EGFR)调节细胞增殖、凋亡、血管生成和肿瘤侵袭。EGFR的突变和扩增在非小细胞肺癌中常见并且给用EGFR抑制剂进行治疗提供了基础。Her2/neu受到影响的频率较低。染色体损伤可能导致杂合性缺失。这可能导致肿瘤抑制基因的失活。染色体3p、5q、13q和17p的损伤在小细胞肺癌中尤其常见。定位于染色体17p的p53肿瘤抑制基因在60-75％的病例中受到影响。通常突变或扩增的其它基因是c-MET、NKX2-1、LKB1、PIK3CA和BRAF。