[发明专利]从20-脱氧-巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法

说明书

本发明提供了通过选择性氧化从20-脱氧-巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(PEP005)的方法。

发明背景

化合物巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(PEP005)[Sayed,M.D.等人；Experienta,(1980),36,1206-1207]可从各种大戟物种分离得到，尤其是从南欧大戟(Euphorbia peplus)[Hohmann,J.等人；Planta Med.,(2000),66,291-294]和Euphorbia drummondii通过萃取和色谱按照US 7449492所述的方法分离得到。

巨大戟二萜醇以前被用作半合成制备巨大戟二萜醇-3-酯[Sorg,B.等人,Z.Naturforschung,(1982),37B,748-756]和巨大戟二萜醇-3-酯衍生物[Appendino等人,Eur.J.Org.Chem.(1999),3413；Opferkuch等人,Z.Naturforschung,(1981),36B,878]的起始物。然而，未记载过从巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯和巨大戟二萜醇-3-当归酸酯衍生物。

PCT/DK2011/000081描述了从巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法，该方法通过将巨大戟二萜醇第5和20位上的一个或两个羟基与适当的羟基保护试剂反应，然后酯化在3-位上的羟基并最后除去羟基保护基以得到巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。

本发明公开了从可从大戟植物萃取得到的20-脱氧-巨大戟二萜醇衍生物获得巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法。

发明概述

本发明提供了从例如可通过从植物萃取获得的原料生产巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法。化合物20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯和20-脱氧-巨大戟二萜醇均可通过植物的萃取得到，并且描述了通过氧化或氧化/取代和任选地当归酰化(取决于原料)从这些原料制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。因此，本发明的一个方面提供了从20-脱氧-巨大戟二萜醇通过选择性当归酰化成20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯、然后通过氧化成巨大戟二萜醇-3-当归酸酯来制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法。如果使用可获得的20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯作为原料，则可省略当归酰化步骤，并且一次选择性氧化就可提供巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。另外，还可从20-脱氧-巨大戟二萜醇以及20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯生成20-酰基-巨大戟二萜醇衍生物，可将其选择性除去以得到所需的巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。

发明详述

当归酸酯的制备不是直接进行的，因为当归酸和当归酸酯易于异构化形成热力学上更稳定的惕各酸酯类，在存在和不存在碱的情况下均是如此[Beeby,P.,Tetrahedron Lett.(1977),38,3379-3382、Hoskins,W.M.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,(1977),538-544、Bohlmann,F.等人,Chem.Ber.(1970),103,561-563]。此外，已知巨大戟二萜醇衍生物会在酸的存在下发生降解[Appendino等人.Eur.J.Org.Chem.(1999),3413]。我们在之前描述了当归酸酯的制备。3-当归酸酯可以例如通过将20-脱氧-巨大戟二萜醇与当归酰氯或与当归酸酐在适当的溶剂例如THF和二氯甲烷中、任选地在适当的碱例如碱金属(K、Na、Cs)碳酸盐、碱金属(Li、Na、K)六甲基硅氮烷或N,N-二异丙基乙基胺的存在下反应来制备，或者通过将20-脱氧-巨大戟二萜醇与酰基供体例如当归酸酐或乙烯基当归酸酯任选地在作为催化剂的酶的存在下反应来制备。

例如，化合物II可通过将20-脱氧-巨大戟二萜醇与活化的当归酸衍生物例如当归酰卤例如当归酰氯反应来合成。通过与当归酰氯反应进行的酯化可以在无活化剂的条件下进行，或者可在碱例如三乙胺、碱金属(Li、Na、K、Cs)碳酸盐或碱金属(Li、Na、K)六甲基二硅氮烷的存在下进行。利用当归酰氯合成当归酸酯的实例可以例如参见Beeby,P.J.,Tetrahedron Lett.,(1977),38,3379-3382。