[发明专利]AKT抑制嘧啶基‑环戊烷化合物的无定形形式、其组合物和方法

权利要求书

1.一种无定形的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐。

2.一种药物制剂，其包含无定形的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐。

3.如权利要求2所述的制剂，其进一步包含沉淀二氧化硅或煅制二氧化硅。

4.如权利要求2所述的制剂，其进一步包含无定形二氧化硅。

5.如权利要求3或4所述的制剂，其进一步包含微晶纤维素。

6.如权利要求5所述的制剂，其进一步包含选自BHA、BHT或没食子酸丙酯的抗氧化剂。

7.如权利要求6所述的制剂，其进一步包含聚乙烯吡咯烷酮。

8.如权利要求2所述的制剂，其包含100至400mg(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮。

9.如权利要求2所述的制剂，其中所述制剂是供经口递送的片剂。

10.如权利要求2所述的制剂，其进一步包含聚乙烯吡咯烷酮、丁基化羟基茴香醚、交联羧甲基纤维素钠、煅制二氧化硅、微晶纤维素和硬脂酸。

11.一种生产无定形的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐的工艺，其包括喷雾干燥包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐或其溶剂化物和溶剂的混合物，其中所述溶剂为水或乙醇。

12.一种生产无定形的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐的工艺，其包括使包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐或其溶剂化物的混合物与气体接触，其中所述气体包含氮气和水。

13.如权利要求11或12所述的工艺，其中所述溶剂化物为乙酸乙酯溶剂化物。

14.一种供经口递送的片剂，其包含无定形的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐。

15.如权利要求14所述的片剂，其包含100mg(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐。

16.如权利要求14所述的片剂，其包含400mg(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐。

17.如权利要求1所述的无定形的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐，其包括124-130℃范围的起始Tg。

18.如权利要求17所述的无定形的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐，其中所述起始Tg在至少12周是稳定的。