[发明专利]AKT抑制嘧啶基‑环戊烷化合物的无定形形式、其组合物和方法

说明书

发明优先权

本申请要求2012年5月17日提交的美国临时申请号61/648536的优先权。这个临时申请的全部内容特此以引用的方式并入本文中。

技术领域

本文公开了具有针对如癌症的疾病的治疗活性的嘧啶基环戊烷化合物的形式和制剂以及其制造工艺。

发明背景

蛋白激酶B/Akt酶是一组在某些人类肿瘤中过度表达的丝氨酸/苏氨酸激酶。国际专利申请公布号WO 2008/006040和美国专利号8,063,050论述了许多AKT抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮(GDC-0068)，其正在临床试验中进行研究用于治疗多种癌症。在美国专利号8,063,050的实施例14中分离的GDC-0068的游离碱和二盐酸盐形式是吸湿的并且难以发展成固体剂型。所需要的是具有改进的医药特性的GDC-0068和其盐的形式和制剂。

发明概要

一个方面包括了无定形的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐(式I化合物)、其药物组合物、制剂和制造工艺。

另一个方面包括了(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)-丙-1-酮单盐酸盐的介晶形式、其药物组合物、制剂和制造工艺。

另一个方面包括了(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐的康狄结晶形式(condis crystalline form)、其药物组合物、制剂和制造工艺。

另一个方面包括了(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐的结晶形式、其药物组合物、制剂和制造工艺。

另一个方面包括了包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)-丙-1-酮单盐酸盐和溶剂的组合物、其药物组合物、制剂和制造工艺。在某些实施方案中，这种组合物是固体组合物。

另一个方面包括了包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐的溶剂化物的组合物、其药物组合物、制剂和制造工艺。

另一个方面包括了一种生产无定形的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐的工艺，其包括喷雾干燥包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐或其溶剂化物和溶剂的混合物。

另一个方面包括了一种生产无定形的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐的工艺，其包括使包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐或其溶剂化物的混合物与气体，例如氮气和水接触。

另一个方面包括了一种供经口递送的片剂，其包含无定形的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐。

附图简述