[发明专利]改善的包含姜黄素的复合物和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及姜黄素的生物利用度的改善和与姜黄素的生物利用度有关的改善，以及制备提供改善的姜黄素的生物利用度的复合物和组合物的方法。

背景技术

姜黄素是存在于香料姜黄中的化合物。已在许多研究中证明姜黄素具有药理作用，例如抗氧化、抗炎、抗增殖和抗血管生成活性。因此，姜黄素是对抗例如癌症、心脏病、糖尿病、克罗恩病和各种神经疾病的疾病的靶标。出于这个原因，在过去的20-30年中对姜黄素进行了大量研究。

姜黄素的显著优点是其广泛的接受性，因为它是天然化合物，作为在例如咖喱的食品中的香料已经使用了几百年。另一优点在于，即使在高剂量下，也很少甚至没有副作用。另外，它的获取相对便宜，并且在室温下储存良好。

尽管有这些优点，但仍有待解决的首要问题是熟知的姜黄素在动物中的低生物利用度的问题。这被认为是由于各种因素的组合，包括差的溶解性以及因此而差的吸收、从系统的排泄和/或快速代谢。

在过去，已经通过加入有助于增加姜黄素的溶解性的例如DMSO或Tween 80的载体，至少在体外研究中克服了该差的溶解性。然而，在治疗药物中加入这些载体并不合适，主要是因为例如DMSO的载体产生臭味，它增加了制备成本和工艺，并且有损于姜黄素是天然产物这一优点(消费者喜欢这一点)。

将姜黄素与油组合可以改善姜黄素到全身系统中的吸收。然而，由于姜黄素不与油结合，因此它在混合后脱离悬浮液。剧烈搅拌姜黄素和油的混合物由于小部分溶解可以提供略微改善的产品。然而，由于姜黄素随时间会经历沉降，因此贮存期限有限。不管如何剧烈地混合姜黄素和油的混合物，对产品进行离心都会有效地分离大部分的姜黄素和油。

为了尽力克服差的吸收/稳定性问题并最大化姜黄素的有益效果，在过去的几十年中已经研究了许多种方法。这些方法包括制备脂质体结构或磷脂结构、纳米颗粒和结构类似物。Anand等人，Mol.Pharmaceutics,2007,4(6),807-818提供了这些不同方法的详尽综述。

例如，WO 2007/101551描述了使用植物或合成来源的脂质的磷脂与姜黄素的复合物。提供了姜黄素对脂质的高摩尔比，从而在所得复合物中具有约16.9％的姜黄素。然而，所得产品是粘性蜡。这使得基本上不可能进行包封，因此该产品几乎肯定会以片剂的形式提供。尽管片剂是合适的递送该复合物的形式，但从制备的角度来看，包封可能是更有吸引力的选择，特别是对于油系制剂。如果所得复合物溶液不是太粘稠，则通常仅有包封是可以容易地实现的。

许多研究小组正在探索的不同途径是将姜黄素与辅剂组合。最近已经证明，例如胡椒碱、槲皮素或ω-3多不饱和脂肪酸(例如二十二碳六烯酸(DHA)和/或二十碳五烯酸(EPA))的化合物在与姜黄素组合使用时产生协同疗效，然而确切的作用模式尚不确定。这些方法也已在Anand等人，2007中概述。

还认为，姜黄素的协同作用仅限于多不饱和脂肪酸的较小子集(约8个，包括DHA和EPA)，因为这些脂肪酸具有20个或20个以上的碳链长度。这使得身体可以容易地吸收它们。这与例如碳链长度为18的亚油酸的其它脂肪酸相当。

例如，Altenburg等人，BMC Cancer,2011,11；149描述了DHA和姜黄素在抑制多种乳癌细胞系中的协同作用。据该文章所报道，取决于所抑制的乳癌细胞系的类型，DHA对姜黄素的最佳比为约2:1-1:1。

在另一项研究中，Swamy等人，Nutrition and Cancer,2008,60:S1,81-89报道，约2.5:1的比(DHA对姜黄素)表现出对BxPC-3细胞(一种形式的胰腺癌细胞)的凋亡的最大效力。

因此，尽管有合理的信息指导配制者确定姜黄素对辅剂(例如DHA)的最佳比，但通常难以配制这样的组合物，所述组合物保持所需的比(其可取决于所需的确切疗效而有所不同)，同时还试图解决有关姜黄素的不稳定性、不溶性和吸收差以及所述组合物的其它因素(例如优选的粘度要求)的问题。

例如，在试图实现所需的DHA与姜黄素的摩尔比(和浓度)时，可导致更高的粘度，这同样可以使包封成为困难的制备选择。

因此，尽管有一定的进步，但仍然非常需要改善姜黄素的生物利用度和疗效、增加姜黄素的负载量的能力、所得组合物的稳定性以及以方便的剂型制备药物的容易性/成本。

本发明的目的是解决上述问题中的一个或多个或者至少向公众提供有用的选择。