[发明专利]阿片样物质制剂

说明书

本发明公开了一种贮库前体制剂，包括：a)控释基质；b)至少含氧有机溶剂；c)至少12重量％的选自丁丙诺啡和其盐的至少一种活性剂，作为丁丙诺啡游离碱计算。提供了相应的贮库组合物和通过阿片样物质维持和相关的方法在疼痛管理中的治疗方法。

本发明涉及用于原位产生控释阿片样物质组合物的制剂前体(预制剂)。特别地，本发明涉及包含至少一种阿片样物质生物活性剂尤其是丁丙诺啡的持续释放组合物和相应的前体制剂。

许多生物活性剂包括药品、营养物、维生素等都具有“功能窗”。也就是说，当这些生物活性剂的浓度超过一定范围时可以观测到其具有生物学活性。当在身体适当部分中的浓度(例如，局部地或血清浓度所指示的)落到一定水平以下时，这些生物活性剂就不会产生有益的效果。类似地，通常会有一个上限浓度，当高于该浓度时，浓度再增加也不会产生进一步的益处。在一些情况下，增加浓度至特定水平之上会导致不希望的或甚至危险的效应。

一些生物活性剂具有较长的生物半衰期和/或较宽的功能窗，因此可偶尔施用而能在较长的时间里(例如6小时到数天)维持功能性生物浓度。在其它情况下，清除率较高和/或功能窗较窄，因此为了在该功能窗内维持生物浓度就需要较小量的定期的(或甚至连续的)剂量。当期望或需要进行非口服途径施用(例如肠胃外施用)时，达到上述要求是特别困难的。此外，在一些情况下，例如在植入物(例如关节置换或口腔植入体)的装配中，对于重复施用来说，期望作用的位置可能无法保持一直是易于接近的。同样地，患者顺应性可能限制可以进行如何定期地和/或如何频繁地施用。在这种情况下，单次施用必须使活性剂在延长的时间段里且在一些情况下在需要活性的整个时间段里保持在治疗水平。

在阿片样物质活性剂的情况下，情形可能是复杂的。由于依赖的风险，被施用于疼痛减轻的阿片样物质仅给予需要的程度，但有效的疼痛管理常常需要稳定施用的至少背景水平。此外，由于转换成非法使用的风险，供应阿片样物质的管理负担是相对高的。提供长效阿片样物质施用以用于疼痛减轻持续若干天将不可避免地是必需的的情形(例如，术后疼痛减轻、癌症疼痛的减轻和/或慢性疼痛例如慢性背痛的减轻)的设施可以因此改进患者的体验且减少对卫生保健医生的负担。

向患有任何形式的阿片样物质依赖的人施用阿片样物质的情形是甚至更复杂的。阿片样物质将常常是开药方的以避免或减轻患有阿片样物质依赖的那些人中戒除的症状，但这些受试者可能具有使得由卫生保健医生每天给药成为困难的生活方式。因此，关于该方案，患者顺应性可能是问题。一些医药品可以被供应至患者用于自己施用，但转换成非法使用的风险使得阿片样物质并不通常以该方式被供应。每天产品中提供有作用的血浆浓度所需的剂量是相对高的，且这使得转换风险更高。

已经使用和提出了各种方法来用于生物活性剂的缓释。这些方法包括缓释口服组合物例如包衣片，设计成逐渐吸收的制剂例如透皮贴剂，以及缓释植入物，例如植入到皮肤下的“条状物(stick)”。

一种已经提出的逐渐释放生物活性剂的方法称作“贮库(depot)”注射。在该方法中，将生物活性剂和载体配制在一起，以在数小时或数天里提供活性剂的逐渐释放。这些方法通常基于逐渐分散在身体中的降解基质来释放活性剂。

通过简单注射可施用的控释产品，尤其是以可即时制备形式的控释产品，提供许多潜在的优点，特别地在治疗和管理阿片样物质依赖中。这样的产品可以在卫生保健工作者的控制下被施用以最小化转换的风险，但仅对该工作者的时间造成最小负担，这是因为施用是不频繁的(例如，每月一次)。即时使用产品还不需要超长时间制备。

已确定的最常用的贮库注射法是应用聚合物贮库体系。其典型地是生物可降解的聚合物例如聚(乳酸)(PLA)和/或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，其形式可以是在有机溶剂中的溶液、与引发剂混合的预聚物、包封的聚合物颗粒或聚合物微球。该聚合物或聚合物颗粒包埋有活性剂，并且通过缓慢扩散和/或当基质被吸收时，其逐渐降解释放出活性剂。这些体系的例子包括在US 4938763、US 5480656和US 6113943中描述的那些，其可以导致在至多数月的时间里递送活性剂。