[发明专利]合成萝卜硫烷的方法

说明书

发明领域

本发明涉及合成萝卜硫烷(sulforaphane)的方法。本发明还涉及合成稳定的萝卜硫烷-环糊精络合物的方法。

发明背景

根据美国国家癌症研究所，萝卜硫烷被认为是40种最有前景的抗癌剂之一(Kelloff G.J，Crowell J.A，Steele V.E，Lubet R.A，Malone W.A，Boone C.W，Kopelovich L，Hawk E.T，Lieberman R，Lawrence J.A，Ali I，Viner J.L，Sigman C.C，J.Nutr，2000，130，467)。还已知其具有抗微生物性质。因此，萝卜硫烷吸引了作为用于治疗和/或预防癌症和微生物感染的潜在药剂的兴趣。

萝卜硫烷被发现在十字花科蔬菜中，比如卷心菜、花椰菜、花椰菜芽、抱子甘蓝、菜花、菜花芽、白菜、甘蓝菜、羽衣甘蓝、芝麻菜、球茎甘蓝、芥末、萝卜、红萝卜和水田芥。在植物中，其以结合形式作为萝卜硫苷、芥子苷存在。事实上，萝卜硫烷常常通过酶促反应在植物细胞损伤之后从萝卜硫苷形成。

产生萝卜硫烷的各种合成方法在本领域中是已知的。萝卜硫烷早在1948年由Schmid和Karrer合成(Schmid H.和Karrer，P.；Helvetica Chimica Acta.1948；31；6：1497-1505)。Schmid合成导致外消旋混合物。

各种可选的合成程序已经由例如Vermeulen及同事(Vermeulen M，Zwanenburg B，Chittenden G.J.F，Verhagen H，Eur.J.Med.Chem，2003，38(78)，729-737)，Conaway及同事((Conaway C.C，Wang C.X，Pittman B，Yang Y.M，Schwartz J.E，Tian D，McIntee E.J，Hecht S.S，Chung F.L，Cancer Research，2005，65(18)，8548-8557)，Kuhnert及同事(Kuhnert N和Lu Y，Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals 2004，47(8)，501-507)，Rajski及同事(Mays J.R和Rajski，S.R.ChemBioChem，2008，9(5)，729-747和WO2008/008954)，Christopher及同事(Christopher A.D′Souza，Shantu Amin，Dhimant Desai，Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals，2003，46(9)，851-859)，Takayuki及同事(Joon-Kwan M，Jun-Ran K，Young-Joon A和Takayuki S，Journal of Agricultural and Food Chemistry 2010，58(11)，6672-6677)，和Rabhi及同事(WO 2008015315和US 0135618A1)，Cao及他的同事(Tong Jian Ding，Ling zhou，Xiao Ping Cao，Chinese Chemical Letters，2006，17(9)，1152-1154)，和Chen及同事(Xin Chen，Zhengyi Li，Xiaoqiang Sun，Hongzhao Ma，Xiaoxin Chen，Jie Ren，Kun Hu，Synthesis，2011，24，3991-3996和CN 102249968)报告。

尽管萝卜硫烷已经通过各种不同的方法来合成，但报告的方法的大多数经受一些缺点，比如，例如，低收率、有危险的并且潜在有害的试剂(比如剧毒的硫光气和具有令人不舒服的并且刺激气味的挥发性液体)的使用、级别I或II溶剂的使用、费力的处理/纯化程序以及不需要的副产物(比如萝卜硫烷的不可分离的二砜/磺酰基衍生物)。这些方法因此不适合于萝卜硫烷的高效的大规模合成。

因此，有对解决现有技术方法的上述缺点的一个或更多个的用于合成萝卜硫烷的可选方法的需要。特别地，有对可大规模实施的合成方法的需要。这种方法将理想地为：

(i)高效的，即其给出具有良好纯度水平的萝卜硫烷的商业可行的收率并且利用少量的合成步骤；

(ii)成本有效的，即利用低成本反应物和反应条件；

(iii)环境可接受的并且安全实施的，即其不使用太有毒的试剂或溶剂。