[发明专利]延长释放左乙拉西坦和制备方法

说明书

相关申请之交叉引用

本申请要求2012年8月8日提交的美国临时申请号61/680,789之权益，该文献藉由引用的方式完整结合在此。

技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦(levetiracetam)延长释放剂型，包括药物组合物，和用于产生它们之方法。

背景技术

左乙拉西坦(一种单一对映异构体)化学名称是(-)-(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其分子式是C₈H₁₄N₂O₂并且其分子量是170.21。使用左乙拉西坦作为一抗癫痫药物(AED)。它具有以下结构式：

左乙拉西坦非常可溶于水中(104g/100mL)。开发一种剂型以控制或延迟当置于水中或藉由口服方式使用时左乙拉西坦从该剂型的释放是有挑战性的。

美国专利号7,858,122使用亲水基质以产生可以口服给予的左乙拉西坦片剂，其允许按一日一次剂量方案控释。美国专利号7,863,316包含具有控制水可分散性速率的聚合物和功能性包衣的芯部片剂。在这些方法中使用的水量是最小的，原因在于左乙拉西坦在水中的高溶解度。

左乙拉西坦，作为高度可溶和大剂量原料药，向开发控释速率剂型的制剂者提出挑战。当大量的赋形剂被用来控制释放时，剂型尺寸将变大，为口服给予带来问题。

因而，仍需要用于延长释放活性剂(例如，左乙拉西坦)以允许降低给予频率的改进口服药物制剂。还需要基本上没有食品影响之剂量配制品，从而方便患者在摄食或不摄食的情况下服用该剂型。

发明内容

本文中描述了一种新开发的产生延长释放配制品之方法，该延长释放制剂包含具有左乙拉西坦芯部和疏水聚合物包衣的储库颗粒(reservoir particulate)。使用这种新开发方案，提供了延长释放左乙拉西坦剂型，该剂型在体外或体内条件下显示左乙拉西坦的控释或延长释放。

在第一方面，提供一种包含左乙拉西坦芯部的储库颗粒，该左乙拉西坦芯部用疏水聚合物的含水分散体包衣。在一实施方式中，该含水分散体不含有机溶剂。在另一实施方式中，该含水分散体基本上不含有机溶剂。

在另一实施方式中，该左乙拉西坦芯部包含左乙拉西坦、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、晶态形式、非晶态形式或其组合。

在另一实施方式中，该疏水聚合物选自乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙酸乙烯基酯、甲基丙烯酸酯中性聚合物、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物及其组合，优选的是乙基纤维素。在又一实施方式中，该疏水聚合物在使用之前以约3-30％w/w浓度存在于含水分散体中。在另一实施方式中，该疏水聚合物在使用之前以约3-40％w/w浓度存在于含水分散体中。在另一实施方式中，该含水分散体进一步包含选自塑化剂、助悬剂、抗结块剂、乳化剂和抗凝聚剂的至少一种赋形剂。

在一实施方式中，该含水分散体进一步包含亲水聚合物。在又一实施方式中，该亲水聚合物选自乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。在特定实施方式中，该亲水聚合物是羟丙基甲基纤维素。在又一实施方式中，该亲水聚合物在使用之前以约0.5-10％w/w浓度存在于含水分散体中。在又一实施方式中，该亲水性赋形剂选自聚乙烯醇(PVA)、琼脂、藻酸钠、海藻酸和明胶。

在另一实施方式中，该储库颗粒包含从约50％至95％w/w量的左乙拉西坦，该疏水聚合物占该颗粒的约5％至50％w/w，并且该亲水聚合物占该颗粒的约0％至19％w/w。

在另一实施方式中，该储库颗粒包含约65％w/w至约80％w/w浓度的左乙拉西坦，约10％w/w至约30％w/w浓度的疏水聚合物以及约3％w/w至约13％w/w浓度的亲水聚合物。

在另一实施方式中，该储库颗粒包含约73％w/w至约79％w/w浓度的左乙拉西坦，约10％w/w至约20％w/w浓度的疏水聚合物以及约3％w/w至约5％w/w浓度的亲水聚合物。

在一些实施方式中，该疏水聚合物是乙基纤维素并且该亲水聚合物是羟丙基甲基纤维素。

在一实施方式中，提供一种储库颗粒，其包含：

a)左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、晶态形式、非晶态形式或组合；

b)至少一种疏水聚合物；和

c)至少一种亲水聚合物，

其中，该聚合物在制粒期间处于被包衣到左乙拉西坦上的含水分散体中。