[发明专利]肽缀合粒子

说明书

本发明提供包含肽偶联可生物降解的乙交酯丙交酯共聚物(PLG)粒子的组合物具体地说，PLG粒子是表面官能化的以允许肽分子偶联至所述粒子的表面(例如，用于引发免疫耐受的诱导)。

相关申请的声明

本申请要求于2012年6月21日提交的美国临时专利申请号61/662,687的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。

联邦政府的支持

本发明是根据国家卫生研究院颁发的R01 EB013198在政府支持下进行的。政府享有本发明中的某些权利。

发明背景

炎症性疾病和病症是其中异常或以其它方式失调的炎症性反应有助于疾病的病因或严重性的病状。实例包括自身免疫性疾病，诸如1型糖尿病和乳糜泻。

这些疾病中许多疾病的特征在于在组织损伤或其它损害的部位处的单核细胞浸润。在这些浸润中已观测到的单核细胞的实例包括淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞；以及单核吞噬细胞系统的细胞(MPS细胞)，诸如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞等。

在单核细胞浸润物中所观测到的细胞中许多被怀疑在这些异常炎症性反应中具有作用。举例来说，在诸如多发性硬化的疾病中，CD4⁺T细胞已知在病理性自身免疫反应中发挥关键作用。在T细胞活化的早期时间点，树突细胞和其它MPS细胞可负责CD4⁺T细胞的活化。MPS细胞也可通过吞噬促成炎症，不过在至少一些炎症性疾病中，不清楚在不存在CD4⁺T细胞的情况下所述细胞是否能够如此。

外周血单核细胞可根据是否表达特定细胞表面分子归类为两个群组中的一种。具体来说，人“定居型单核细胞”或“成熟单核细胞”理解为具有CD14^loCD16⁺表型(小鼠对应细胞是CX³CR1^hiCCR2^-Gr1^-)。细胞的另一个群组，“炎症性单核细胞”或“未成熟单核细胞”理解为具有CD14⁺CD16^-表型(小鼠对应细胞是CX³CR1^loCCR2⁺Gr1⁺)。(Geissmann F.等2003Immunity 19:71-82)

重要的是，当后者在其被观测到从骨髓衍生的外周血细胞迁移到发炎组织中的意义上被理解为“炎症性”时，这些细胞尚未显示直接或通过其它细胞的作用引起炎症。此外，当这些细胞分化时可形成的各种MPS细胞也尚未显示引起炎症。

与不期望的免疫反应相关的病症中的一般长期免疫抑制的常规临床策略基于长期施用广泛作用的免疫抑制药物，例如信号1阻滞剂，诸如环孢菌素A(CsA)、FK506(他克莫司(tacrolimus))以及皮质类固醇。长期使用高剂量的这些药物可具有毒性副作用。此外，即使是在那些能够耐受这些药物的患者中，对终生免疫抑制药物疗法的需要带来严重副作用的重大风险，包括肿瘤、严重感染、肾毒性以及代谢紊乱。

已开发出诱导抗原特异性耐受的方法，其包括抗原或肽的细胞偶联(cellcoupling)。举例来说，在一种方法中，肽诱导的细胞偶联耐受涉及用疾病特异性的自体抗原和乙烯碳二亚胺(ECDI)偶联剂在无菌条件下收集、分离以及处理外周血细胞，并且随后再注入供体/患者体内。这一过程是昂贵的，并且必须由熟练从业者在严密监控条件下进行，并且受到可进行该程序的中心的数目的限制。红血细胞用作供体细胞类型使得潜在来源扩展到包括同种异体供体，因此显著增加了源细胞的供应并且潜在地将这种疗法的递送扩展到核准输血的任何环境。这些方法在源细胞供应和组织类型匹配以使对供体细胞的免疫反应最小化的必要性方面具有明显的限制。此外，局部处理细胞以经由EDCI偶联自体抗原提出了重要的质量控制问题。此外，这些方法还需要至少一些关于寻求免疫耐受的病理抗原的知识。