[发明专利]神经肌肉阻断剂的稳定水性组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含一季铵阻断剂和一多羟酸基的赋形剂的水性组合物，以及用于生产所述组合物的方法。此外，本发明涉及一种包含所述水性组合物的液态药物组合物。本发明的组合物可以进一步包含于一由玻璃或有机聚合物制成的容器内。此外，本发明涉及一包含本发明所述组合物的药物试剂盒(pharmaceutical kit)。

背景技术

麻醉通常被定义为消除患者某些身体机能，从而使患者可以忍受诊断程序或手术治疗。传统上，麻醉包含疼痛缓解(止痛)、意识丧失(催眠)、植物神经功能以及肌肉松弛(麻痹)的组成部分。这些效果可以通过一单一药物获得，该药物可单独提供正确的效果组合；或者通过药物组合(诸如安眠药、镇静剂、麻痹剂(paralytics)及镇痛药)以获得非常特殊的效果组合。

通常，使用神经肌肉阻断剂使骨骼肌舒张。其起效快和短效性能是这些药物成功的关键特性。例如，除了使骨骼肌总体松弛以排除手术中患者的不可控运动外，神经肌肉阻断剂还可以用于麻痹声带以允许气管插管或用于抑制自主呼吸。

C.Lee在《英国麻醉学杂志》2001年第87卷第5期第755至769页公开课一篇关于现有神经肌肉阻断药物的结构、构造及作用的综述论文。目前可用的大部分神经肌肉阻断剂都具有一季铵盐结构。这种结构允许绑定突触后的烟碱型乙酰胆碱受体，从而抑制或妨碍乙酰胆碱与所述受体绑定，最终引发肌肉松弛。

通常，通过静脉注射应用所述神经肌肉阻断剂。这需要将大部分包含活性成分和赋形剂的冻干粉溶解于包含注射用水及可选的共溶剂的溶剂中。近年来，发展了提供已溶解即用型产品的新剂型。然而，这些包含药物化合物的预稀释产品极其不稳定，并且需要冷链装运和储存。这极其不便且昂贵。

在过去，已经解决了溶液中神经肌肉阻断剂的稳定性问题。例如，EP-B-0707853公开了一种药物组合物，包含一有效剂量的神经肌肉阻断剂以及0.01～30％的至少一种两性离子物质作为稳定剂。这种稳定的两性离子物质包含：等离子点低于7的氨基酸，尤其是，甘氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯胺酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、半胱氨酸。

EP-A-1874319公开了肌肉松弛剂配方，包含一种或多种季铵神经肌肉阻断剂，降低了水解降解性，并因而在与一种或多种具有6个碳原子且pKa低于4.0的有机阴离子结合时具有更长的保存稳定性。所述阴离子可选自龙胆酸、糖精、甘氨胆酸、苯磺酸、甲苯磺酸、N-乙酰基-D-色氨酸(N-acetyltryptophan)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dimyristoyl phosphatidylglycerol)。

WO2008/065142公开了一种肠胃外投药的水溶液药物组合物，包含罗库溴铵和一磺基烷基醚-β-环糊精(sulfoalkylether-beta-cyclodextrin)衍生物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物可以在室温下和/或较高pH值下储存，并保持足够的保质期。

CN1864667B公开了冻干药物组合物，包含罗库溴铵和甘露醇。然而，由其形成的水性制剂依然存在高温下长期稳定性不足的问题。

然而，持续需要包含神经肌肉阻断剂的制剂，该制剂在室温下是稳定的，并提供装运及贮存所需的可接受保质期(大约10至24个月)，以增强环境可持续性、促进操作性并降低市场和采购成本。

附图说明

图1是显示含有不同赋形剂的溶液中所形成的水解性罗库溴铵的浓度与时间的图形。

详细描述

除非另有说明，mg/mL表示的浓度是以水性组合物的总体积为基础，％表示的浓度相当于基于各自组合物总重量的wt.％。

本申请中所有的表达式“Me”都表示甲基。

季铵神经肌肉阻断剂

本发明的水性组合物包含一季铵神经肌肉阻断剂。

优选地，所述季铵神经肌肉阻断剂选自甾体类神经肌肉阻断剂。

甾体类神经肌肉阻断剂由一硬性大体积甾体结构衍生而来(请见下列分子式)，具有类似乙酰胆碱结构的取代基，也即，典型地，所述甾体结构被一个或多个季铵基和一个或多个羧酸盐取代。

甾体化合物的基础结构为：

其中p＝1或2，Y和Z分别选自CH₂、O、NH或S，并且

是一单键或一双键。

乙酰胆碱：

在一实施例中，所述季铵神经肌肉阻断剂由下列甾体结构衍生而来：