[发明专利]化学方法

说明书

发明领域

本发明涉及芜地溴铵(umeclidinium bromide)的制备方法，以及用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的中间体的制备方法。

发明背景

2005年4月27日提交的国际专利公开号WO 2005/104745(Glaxo Group Limited)公开了毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。具体而言，WO 2005/104745公开了式(I)的4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，以及制备这种化合物的方法(实施例84)：

4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物还可以称为芜地溴铵(umeclidinium bromide)。

2010年9月10日提交的国际专利公开号WO 2011/029896(Glaxo Group Limited)公开了芜地溴铵(umeclidinium bromide)的多步合成中的早期中间体1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯的替代性制备方法。

存在对制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的替代性方法的需要。具体而言，期望提供相对于先前公开在WO 2005/104745和WO 2011/029896中的那些的优点的方法。优点可以包括但不局限于：安全性、控制(即，对最终产物形式和物理特性的控制)、产率、可操作性、处理、规模可伸缩性和效率上的改善。

本发明概述

在第一个方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的方法，所述方法包括：

a)使式(II)的((2-溴乙氧基)甲基)苯

与式(III)的二苯基(奎宁环-4-基)甲醇

在沸点高于大约90℃的偶极非质子溶剂中或在沸点高于大约80℃的醇中反应；和任选地

b)将步骤(a)的产物重结晶。

本发明进一步涉及用于制备式(III)的化合物的中间体，并由此涉及用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的中间体。相比于WO 2005/104745和WO 2011/029896的现有技术方法，本文公开的方法提供了许多优点。

附图的简要说明

图1：实施例8制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式1的XRPD数据。

图2：实施例7制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式1的XRPD数据。

图3：实施例9制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式2的XRPD数据。

图4：实施例10制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式3的XRPD数据。

图5：实施例7至10制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式1(有和没有加入晶种)、2和3的XRPD数据的叠加图。

图6：实施例8制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式1的DSC热谱图。

图7：实施例9制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式2的DSC热谱图。

图8：实施例10制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式3的DSC热谱图。

本发明的详细说明

在第一个方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的方法，所述方法包括：

c)使式(II)的((2-溴乙氧基)甲基)苯

与式(III)的二苯基(奎宁环-4-基)甲醇

在沸点高于大约90℃的偶极非质子溶剂中或在沸点高于大约80℃的醇中反应；和任选地

d)将步骤(a)的产物重结晶。

在一方面，用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的醇可以是，例如，丙醇或丁醇的任何异构体，例如正丙醇。或者，该反应可以在沸点高于90℃的偶极非质子溶剂，包括但不局限于：DMF、DMA、DMSO或NMP的存在下进行。