[发明专利]用于先兆子痫和/或HELLP综合征的预测或早期检测的生物标记物测试

说明书

本申请公开了允许进行先兆子痫和/或HELLP综合征的早期测试的特异性生物标记物。因此，本申请提供了在孕妇中预测先兆子痫的方法。本申请还公开了试剂盒，其包含用于测定来自孕妇的样品中所述特异性生物标记物的浓度的工具。

技术领域

本公开内容提供可用于预测和/或检测孕妇中先兆子痫和/或溶血、肝酶升高及血小板减少(HELLP)综合征的测试。更具体而言，本公开内容提供一组生物标记物，它们可用于预测和/或检测先兆子痫和/或HELLP综合征，并且也可允许预测和检测妊娠早期中密切相关的妊娠并发症，例如包括但不限于着床失败，以及先兆和自发流产。

背景技术

先兆子痫是通过妊娠引起的高血压和蛋白尿定义的综合征，其可导致子痫(惊厥)及其他严重的母亲的和/或胎儿的并发症。先兆子痫是在妊娠早期由着床机制和/或胎盘发育的失败而引起的，因此与妊娠早期的妊娠并发症密切相关，例如，包括但不限于着床失败，以及先兆和自发流产。先兆子痫影响约5-7％的孕妇(全世界每年大约8370000名孕妇)，是母亲死亡率和围产期死亡率的主要原因。另外，患先兆子痫的女性在其生命的后期中，心血管死亡的风险高8倍，并且从受先兆子痫影响的妊娠中出生的后代在其生命的后期中，具有高的代谢和心血管疾病及死亡率的风险。

由关于妊娠高血压的美国全国高血压教育项目工作组(United States NationalHigh Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure inPregnancy)设定的先兆子痫的现行诊断标准包括在之前具有正常血压女性中，妊娠20周后发生的新发作的高血压伴随蛋白尿。这些标准还把先兆子痫定义为收缩血压或舒张血压分别≥140mmHg和/或≥90mmHg，所述血压是在两个或更多个不同时间点测定，相隔至少4小时但不超过1周，以及在24h尿样中≥300mg蛋白质的蛋白尿，或相隔至少4h但不超过1周获得的两份随机尿样在测验片(dipstick)上含有≥1+蛋白质。

历史上，基于临床表现的时机，先兆子痫被分为不同的亚形式(sub-form)，例如“足月(term)”(≥37周)和“早产(preterm)”(<37周)或使用代替的术语“迟发(late-onset)”或“早发(early-onset)”先兆子痫。后一分类还没有被统一地使用，但不同的研究已使用在28周和35周之间变化的一系列孕龄截止值来区分早发和迟发的先兆子痫。最近，已经建议将34周定为这两种形式之间的孕龄截止值。重要的是，要注意先兆子痫可出现在产时或产后；因此，应该在产后期继续监测和评价先兆子痫的症状。

1954年，第一次报道了先兆子痫可能与溶血、异常的肝功能和血小板减少相关。这组症状最初被认为是先兆子痫的严重的变化形式，但之后被建议为构成单独的临床实体，被称为溶血、肝酶升高及血小板减少(HELLP)综合征。最高达20％的HELLP综合征患者不发生高血压，5-15％的患者具有极少的蛋白尿或不具有蛋白尿，且15％的患者既不表现高血压也不表现蛋白尿，这支持了HELLP综合征是不同的病症的观点。另外，HELLP综合征的实验室研究结果很少与高血压或蛋白尿的严重程度相关。

除了母亲遭受的医学并发症和对后代的风险，先兆子痫和HELLP综合征在美国每年造成大约70亿美元的医疗保健费用。因此，为提供可靠的先兆子痫/HELLP综合征的预测测试，已经进行了许多努力。之前的努力涉及用于母体血液中循环的生化标记物的浓度的测定，但到目前为止，关于这些方法的科学文献是矛盾的且没有确定结果的。本领域中需要预测和诊断这些病症的新的和改善的方法。

发明内容

本公开内容提供允许预测和/或早期检测先兆子痫和/或HELLP综合征的生物标记物的组合，并且也允许预测和检测妊娠早期中密切相关的妊娠并发症，例如但不限于着床失败，以及先兆和自发流产。