[发明专利]用于治疗特征为心房增大或重构的疾病的NEP抑制剂

说明书

技术领域

本发明关于NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐、前药，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展；一种治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的方法，其包括施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或NEP抑制剂前药，或其药学上可接受的盐、前药至需要该治疗的个体(例如人类个体)。本发明进一步关于一种包括NEP抑制剂或NEP抑制剂前药的药物组合物或商业包装物，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。

背景技术

在西方国家，心血管(CV)疾病为主要死因。CV疾病的增加不仅已导致死亡率增加，而且导致CV致病率增加。CV致病率的主要形式之一为心力衰竭(HF)。HF为一种特征为高死亡率、频繁住院治疗、不良生活品质和复杂治疗方案的复杂临床症候群。仅在美国，HF感染近5百万人且估计每年有400,000例新诊断病例(美国心脏协会(American Heart Association)，2006，心脏病和中风统计(Heart Disease and Stroke Statistics),2006年更新，Dallas,Texas)。相比联合的所有癌症形式，HF导致更多的住院治疗且是65岁以上患者住院治疗的首要原因(美国心脏协会,2006,心脏病和中风统计,2006年更新，Dallas,Texas；Adams等人，2006,J Cardiac Fail,12(1):10-38.)。尽管药理学和装置疗法有进展，住院死亡率过高和再入院依然令人苦恼。相比任何其他医疗护理诊断，需要增加住院治疗导致大量的直接成本，且每年花费更多在HF医疗护理的诊断和治疗上(美国心脏协会,2006,心脏病和中风统计,2006年更新，Dallas,Texas；Adams等人，2006,J Cardiac Fail,12(1):10-38.)。HF分为射血分数减少的HF(HF-REF)与射血分数正常的HF(HF-PEF)。

在过去二十年中，已经充分地研究靶向改善HF-REF的结果的疗法，其利用血管紧缩素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧缩素受体阻断剂(ARB)和β阻断剂，导致致病率改善，大多数表现出因HF-REF再次住院的治疗减少(Cohn等人，1991,N Engl J Med,325:303-310；Pfeffer等人，2003,Lancet,362:759-766；CONSENSUS试验研究组,1987,N Engl J Med,316:1429-1435；SOLVD调查者,1992,N Engl J Med,327:685-691；SOLVD调查者,1991,N Engl J Med,325:293-302；Packer等人，2002,Circulation,106:2194-2199)。

然而，虽有可利用的不同疗法，HF死亡已经持续稳步上升。该增加归因于人口老龄化和潜在疾病(例如心肌梗塞)的更好存活而导致HF的更高发病率并容许HF患者生存更长的更多治疗选择的可利用性(美国心脏协会,2006,心脏病和中风统计,2006年更新，Dallas,Texas)。

据估计，35％至60％的诊断有HF的患者具有正常或接近正常的左心室射血分数(LVEF)(ACC/AHA Guideline,2005,Circulation,112:1825-1852)。在患有射血分数正常的HF患者(HF-PEF)中，存在心脏松弛性损伤，从而导致不正常的心室充盈(Adams等人，2006,J Cardiac Fail,12(1):10-38)。这些患者在很多重要方式上区别于患有射血分数减少的HF(HF-REF)的那些患者。HF-PEF患者倾向于老年人和女性，且其病症更可能与高血压而非局部缺血有关。且相比患有射血分数减少的患者，患者患有前期心肌梗塞的比例更低(Bhatia等人，2006,N Engl J Med,355:260-290)。

已经在HF-PEF中有密切联系的病理生理机制包括虽有相对正常射血分数的异常舒张功能障碍，和由此产生的增加的心室充盈压、心房增大、增加的血管硬度和异常收缩功能。