[发明专利]一种检测肺癌患者化疗抗性的新方法无效
申请号: | 201380047001.5 | 申请日: | 2013-07-24 |
公开(公告)号: | CN104619343A | 公开(公告)日: | 2015-05-13 |
发明(设计)人: | N·贝罗伊斯;D·图雅;M·瓦兰戈特;E·奥西那加 | 申请(专利权)人: | 雪松-西奈医学中心 |
主分类号: | A61K39/395 | 分类号: | A61K39/395;A61K39/00;C12Q1/68;C12Q1/48 |
代理公司: | 北京市浩天知识产权代理事务所(普通合伙) 11276 | 代理人: | 刘云贵 |
地址: | 美国加利福*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 检测 肺癌 患者 化疗 抗性 新方法 | ||
技术领域
本发明涉及O-糖基化通路的酶在肿瘤细胞对化疗抗性中的作用。特别地,本发明提供了新的分子靶,即GalNAc-T13(还被称为ppGalNAc-T13),作为肺腺癌化学抗性的诊断标志物。
背景技术
非小细胞肺癌(NSCLC)一直是美国和全球癌症相关的死亡率的主要原因。将NSCLC通过组织学分类为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌(Beasley等,2005)。在美国,腺癌已经超过了鳞状细胞组织学成为最常见类型的NSCLC。多数用化疗治疗的癌症患者将遭受严重毒性,因为对使用抗癌药物的单一疗法的反应率比针对其它疾病的疗法的反应率低得多并且此外抗癌药物的有效剂量水平通常接近毒性剂量水平或与之重叠。因此,鉴别可能对抗癌药物治疗有反应的患者是重要的。生物标志物的开发对于预测这些药剂对相关靶的作用所必需的。开发生物标志物的目标是设计预测分子靶向药物的功效(包括反应率、无进展存活率(PFS)和总存活率(OS))的方法。如果生物标志物允许我们选择可能表现出良好治疗反应的患者群体,则这对于患者和医生两者是有利的(Saijo,2012)。
糖缀合物已被证明在癌症生物学中进行了相关功能。已开发了几种基于检测糖基化变化的诊断程序并将其纳入至护理实践中(Adamczyk等,2012)。O-糖基化变化发生在多种癌中,从而导致可组成可在诊断和预后中利用(Reis等,2010),以及用于开发癌症疫苗(Tarp和Clausen,2008)的有用靶的分子表达。O-连接的糖基化的合成于高尔基体中在由UDP-N-乙酰基-D-半乳糖胺:多肽N-乙酰基氨基半乳糖基转移酶(ppGalNAc-Ts,EC 2.4.2.41)催化的反应中通过α-N乙酰基半乳糖胺残基(GalNAc)与Ser/Thr残基的羟基的共价键合开始。ppGalNAc-Ts是一种复杂的同功酶家族(Ten Hagen等,2003),迄今为止已经表征了其中20个成员(Bennett等,2012)。相较于正常组织,已发现它们在恶性组织中差异表达(Mandel等,1999;Berois等,2006b)。发现GALNT3基因的过表达促进了胰腺癌细胞生长(Taniuchi等,2011)并且使GALNT12(正常结肠细胞中高度表达的基因)的体细胞和生殖系突变失活与结肠癌症进展有关(Guda等,2009)。越来越多的证据表明这些酶可能是有用的肿瘤标志物。例如,已经显示GalNAc-T3表达与胆囊癌患者中不良临床结果相关(Miyahara等,2004);骨髓样品中的GalNAc-T6表达与淋巴结阴性乳腺癌患者中的不良临床结果相关(Freire等,2006)。就肺癌而言,GalNAc-T3的低表达可能是在预测腺癌患者和I期疾病患者的不良预后和早期复发中有用的标志物(Gu等,2004)。本发明人之前已经显示相较于原发性肿瘤,GALNT13(编码GalNAc-T13同功酶的基因)是转移性成神经细胞中的最上调基因,并且发现诊断时GALNT13在骨髓中的表达是神经母细胞瘤患者的不良临床结果的预测指标(Berois等,2006a)。在此本发明人证实GalNAc-T13在人肺癌细胞中表达。
发明概述
结合系统、组合物及方法描述和说明了以下实施方案和其方面,其意为示例性的并不限制范围。
本文描述了方法、测定和方法,其包括获得包含来自希望了解化疗抗性可能性的癌症患者的肿瘤细胞的样品,测定样品以确定GalNac-T13或其变体的水平,及确定受试者具有化疗抗性的可能性增加(如果GalNac-T13或其变体的水平相对于参考样品升高),或确定受试者具有化疗抗性可能性减小(如果GalNac-T13或其变体的水平与参考样品相同或相对于参考样品降低)。
在本文描述的方法、测定和方法的各种实施方案中,受试者是人。在一些实施方案中,受试者已经进行了新辅助疗法。在一些实施方案中,分析GalNAc-T13或其变体在从受试者获得的样品中的水平包括测量编码GalNAc-T13或其变体的核酸水平、GalNAc-T13或其变体的蛋白水平或其组合。在一些实施方案中,来自受试者的样品是在癌症治疗之前、期间或之后获得。在一个实施方案中,受试者患有癌症,例如肺癌。在一个实施方案中,肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一个特定实施方案中,NSCLC是腺癌。在各种实施方案中,来自受试者的样品获自组织、血液、血浆或其组合
附图说明
以参考图示说明了示例性实施方案。本文公开的实施方案和附图意欲被认为是说明性的而非限制性的。
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